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米托坦(mitotane)对细胞生长和皮质醇产生的影响

时间:2021-07-14 10:45 来源:康安途 作者:康安途医疗旅游

  肾上腺皮质癌 (ACC) 患者通常无法接受米托坦治疗并出现严重毒性,这标志着预测参数与治疗结果的相关性。确定米托坦(mitotane)在原代 ACC 培养物中的作用,并将敏感性与患者和肿瘤特征相关联。在 32 个原代 ACC 培养物中,确定了米托坦对细胞生长和皮质醇产生的影响。使用逆转录聚合酶链反应和免疫组织化学评估 RRM1、SOAT1 和 CYP2W1 的表达。

米托坦

  结果:

  在 50 μM 米托坦中,原代 ACC 培养物中细胞数量抑制的中位数百分比为 57%。7 名患者被归类为无应答者,14 名患者为部分应答者,11 名患者为应答者。米托坦抑制应答者细胞数量的平均有效浓度 (EC50) 值为 14.2 μM (95% CI, 11.3–17.9),部分应答者为 41.6 μM (95% CI, 33.5–51.8),不能以无反应者计算。无反应者、部分反应者和反应者产生皮质醇的 ACC 百分比分别为 14%、43% 和 73% (P= 0.068)。米托坦抑制皮质醇的产生,平均 EC50为 1.4 μM(95% CI,0.9–2.1),远低于 EC50关于细胞生长。RRM1、SOAT1 和 CYP2W1 表达水平不能预测体外米托坦敏感性。

  结论:米托坦对人类原代 ACC 培养物的直接抗肿瘤作用在患者之间差异很大,反映了患者的异质反应。与其对细胞数量的影响相比,皮质醇在较低浓度下受到抑制。由于米托坦的直接抗肿瘤作用增加,ACC 分泌的皮质醇可能与米托坦敏感性增强有关。

  肾上腺皮质癌 (ACC) 是一种罕见的恶性肿瘤,5 年生存率为 16-44%。虽然手术是唯一的治愈性治疗方式,但药物治疗可用于转移性疾病或预防根治性 ACC 切除后的复发。米托坦是唯一被接受的肾上腺素溶解药物,但在上述两种情况下的反应率和疗效都是有限的 ,并且米托坦的使用伴随着严重的副作用。

  预测哪些患者受益于米托坦治疗的标志物对于防止过度治疗和不良反应以及安全成本非常重要。达到 14 mg/L (~50 μM) 的目标血浆浓度目前被认为是对米托坦反应最重要的预测标志物,达到该血浆浓度的患者复发更少,无病生存期 (DFS) 更长。最近的一份报告显示,特别是在晚期复发时开始使用米托坦的患者和低肿瘤级别的患者对米托坦有反应。沃兰特等人显示核糖核苷酸还原酶大亚基 (RRM1)表达的相关性ACC 患者的 DFS 和总生存期 。在肿瘤RRM1低表达的患者中,与仅在随访期间监测的患者相比,接受米托坦辅助治疗的患者的 DFS 显着更长。这种差异在具有高RRM1表达的患者中不存在。作为一种可能的解释机制,Germano 等人表明 RRM1在体外ACC 细胞系模型中干扰米托坦代谢和活性代谢物的生物利用度。最近,Sterol-O-Acyl-Transferase 1 (SOAT1) 被确定为米托坦的关键分子靶标,其表达与接受米托坦治疗的患者的较长时间进展和 DFS 呈正相关。

  在另一项研究中,根据欧洲肾上腺肿瘤研究网络 (ENSAT) 分期调整的 CYP2W1 免疫反应性与使用米托坦(mitotane)治疗的患者的总生存期和进展时间呈正相关。CYP2W1 被认为是一种孤立的人类细胞色素 P450 酶,因为其生理底物仍然未知。已知这种酶在胎儿期和某些癌症中的表达很高,并且最近作为靶向治疗中的一种有前途的工具而受到关注。ACC 的其他因素尤其与 ACC 的诊断以及预后和进展相关。然而,在这项研究中,我们关注可能与米托坦敏感性而非预后相关的标志物。微信扫描下方二维码了解更多:

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(责任编辑:康安途医疗旅游)

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