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索拉非尼/索拉菲尼可阻断乳腺癌细胞中诱导的炎症

时间:2021-07-13 11:35 来源:康安途 作者:康安途医疗旅游

  分子靶向化合物正在成为改善经典化疗的一种策略。在此,我们描述了在 MDA-MB231 异种移植物和 4T1-12B 同系乳腺癌转移模型中,使用低剂量的多激酶抑制剂索拉非尼(索拉菲尼)通过抑制血管生成、转移和促进肿瘤愈合来提高环磷酰胺的抗肿瘤活性。MDA-MB231 细胞的机制研究表明,烷基化以 MEK1/2-ERK1/2 依赖性方式上调炎症基因/蛋白质,如 COX-2、IL8、CXCL2 和 MMP1。这些蛋白质丰富了癌细胞的分泌组,通过自分泌和旁分泌机制刺激细胞侵袭和血管生成。索拉非尼抑制 MEK1/2-ERK1/2 通路,从而减少炎症基因并减轻基础和烷基化诱导条件下的细胞侵袭和血管生成,而涉及烷基化存活的 NRF2 和 ER 应激通路不受影响。在非侵入性/非血管生成乳腺癌细胞(SKBR3 和 MCF7)中,烷基化不会引起炎症反应,索拉非尼的唯一作用是使用较高药物浓度时不依赖 ERK1/2 的 ROS 依赖性细胞毒性。总之,我们的数据显示烷化剂可能引发炎症反应,这似乎有助于特定乳腺癌细胞的恶性进展。识别和靶向这种表型的驱动因素可能为优化经典化疗药物和靶向药物之间的联合用药方案提供机会。

索拉菲尼

  索拉非尼(索拉菲尼)是一种广谱口服多激酶小分子抑制剂,可在体外有效抑制多种激酶,包括 B-RAF(包括致癌 V600E 变体)、CRAF、VEGFR2、VEGFR3、PDGFR-b、FLT-3和 c-KIT 以不同程度的剂量依赖方式。索拉非尼在基于细胞的检测中破坏 Ras-MAPK 和 VEGFR 信号,并已被用于通过抑制增殖和血管生成来治疗异种移植模型中的结肠、肾脏、肺和乳腺肿瘤。在乳腺癌临床试验中,索拉非尼单药治疗以及与紫杉类和贝伐单抗联合治疗的疗效较低,而与吉西他滨和/或卡培他滨联合治疗局部晚期或转移性疾病的疗效很有希望。关于毒性,索拉非尼通常耐受性良好,但对于某些试验,其剂量必须减少且停药率很高。而RAS和RAF活化突变发生在仅约5%的乳腺癌,RAS处于激活状态在大多数乳腺癌细胞系和相关因素与RAS-RAF-MAPK上游激活EGF和HER-2受体的过表达在乳腺肿瘤中。在 RAS 的下游,据报道,与非侵入性(ZR-75-1、T47D 和 MCF7)乳腺癌细胞相比,侵入性(MDA-MB231、MDA-MB436 和 BT549)乳腺癌细胞中 ERK1/2 的组成性磷酸化增加。已显示抑制 MEK1/2 可减少乳腺癌细胞侵袭。由于索拉非尼与化疗联合使用时已在晚期乳腺癌中显示出临床益处,我们假设索拉非尼对血管生成和 ERK1/2 通路的作用机制可能有助于提高烷化剂治疗乳腺癌的疗效。

  索拉非尼(索拉菲尼)作为单药治疗乳腺癌的疗效有限,在许多情况下具有剂量限制性毒性。这些临床方案中的大多数使用最大患者耐受剂量的索拉非尼;这些研究中的抗肿瘤作用与诱导的氧化损伤相关。另一方面,索拉非尼和经典化疗药物的联合方案在乳腺癌临床试验中很有希望。在这项研究中,我们测试了索拉非尼是否可以提高烷化剂的疗效。在 MDA-MB231 异种移植物中,与单独使用任何一种药物相比,索拉非尼联合环磷酰胺导致的肿瘤更小。来自联合治疗的肿瘤被注意到包裹良好,纤维化,具有推动边界表型和血管生成减少,因此表明“愈合”表型。我们的结果还表明,烷基化除了直接杀死癌细胞外,还诱导能够刺激侵袭和血管生成的分泌组,可以用低剂量索拉非尼治疗来阻断。这种解释得到了 4T1 原位模型中转移进展减少和生存期延长的证实。索拉非尼和 UO 阻断这种侵袭和血管生成促进分泌组表明 ERK1/2 依赖性作用,尽管索拉非尼抑制的其他靶点也可能在介导这种表型中发挥作用。基于肿瘤组织学和体外数据,诱导细胞死亡可能不是与低剂量索拉非尼在肿瘤治疗中获益相关的主要机制。然而,我们不能排除增殖的小幅下降——例如在 MDA-MB231(10 μM)和 Hs578t(5 和 10 μM)细胞中观察到的——可能在体内发挥作用。此外,索拉非尼对 VEGFR2 介导的血管生成的影响也可能通过降低体内营养物质和氧气的可用性间接影响肿瘤细胞增殖。

  总之,我们的数据表明,某些癌症产生的炎症微环境可能导致恶性表型(即侵袭和血管生成),并且似乎对环磷酰胺(以及可能的其他药物)的治疗反应产生负面影响。鉴定赋予炎症表型的基因改变可能有助于开发涉及经典化疗药物和分子靶向化合物的联合药物方案,以提高疗效,例如本文报道的,在侵袭性乳腺癌中使用低剂量索拉非尼(索拉菲尼)。微信扫描下方二维码了解更多:

索拉非尼


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(责任编辑:康安途医疗旅游)

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