吉非替尼(Gefitinib)诱发的间质性肺病的发生率和临床特征

　　间质性肺病 (ILD) 是吉非替尼（Gefitinib）的严重不良反应。我们检查了接受吉非替尼治疗的韩国非小细胞肺癌患者中药物诱导的 ILD 的发生率和临床特征。

　　材料和方法

　　对 2002 年 1 月至 2011 年 12 月在首尔国立大学医院开始接受吉非替尼治疗的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者进行了一项回顾性队列研究。可能的肺部不良反应。研究人员独立审查了患者的医疗记录，以确定肺毒性的原因。

　　结果：

　　在评估的 1,114 名患者中，128 名患者（11.5%）在服用吉非替尼后出现肺部不良反应。98 名患者 (8.8%) 发生感染并发症，15 名患者 (1.3%) 发生 ILD。15 名吉非替尼诱导的 ILD 患者中有 9 名 (60.0%) 经历了致命的临床病程，符合不良事件通用术语标准 4 级 (n=3) 或 5 级 (n=6)。在多变量分析中，基线时较低的血清白蛋白水平 (≤ 3.0 g/dL) 与吉非替尼诱导的 ILD 的发展显着相关（优势比，3.91；95% 置信区间，1.20 至 12.71）。

　　结论：韩国 NSCLC 患者中吉非替尼诱导的 ILD 发生率与全球报道的相似，但低于日本人群报道的值。ILD 通常是吉非替尼的危及生命的不良反应，并且 ILD 的发展与较低的基线血清白蛋白水平显着相关。

　　吉非替尼是一种口服的可逆 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂。2002 年，根据两项大规模多中心 II 期研究的结果，它被批准用于治疗不能手术或复发的非小细胞肺癌。易瑞沙泛亚研究 (IPASS) 发现，与卡铂加紫杉醇相比，吉非替尼在携带EGFR突变的晚期肺腺癌患者中产生更长的无进展生存期。

　　吉非替尼被认为是一种可接受的安全口服药物，因为与其使用相关的最常见毒性是轻微和自限性的，例如皮肤毒性和腹泻。然而，吉非替尼治疗期间 ILD 的发展是一种药物相关的毒性，有时会产生严重的后果。2003 年，食品和药物管理局 (FDA) 对 50,000 名接受吉非替尼的患者进行了分析，报告称全球 ILD 发病率为 1%。值得注意的是，据报道，日本人群中 ILD 的发病率在临床试验中介于 2.4% 和 5.4% 之间 。在其他亚洲研究中，ILD 的发病率也超过了全球发病率；在台湾患者中，据报道为 2.3%。然而，我们研究中 ILD 的发生率为 1.3%，与世界范围内报告的数值相似。这远低于其他亚洲人群的报道，包括对日本和台湾患者的研究。

　　几项日本研究已经确定了 ILD 的危险因素，但报告的研究结果不一致。在本研究中，我们试图通过收集所有可能的风险因素来确定接受吉非替尼治疗的 NSCLC 患者中 ILD 的风险因素，包括实验室结果和先前研究中评估的临床因素。与之前的结果不同，吉非替尼治疗开始时较低的血清白蛋白水平是发生吉非替尼诱导的 ILD 的唯一危险因素。一项较小的日本研究评估了 ILD 与几个实验室值（包括白蛋白水平）之间的关联，但没有发现显着关联。

　　吉非替尼引起 ILD 的机制尚不清楚。然而，导致再生性上皮增殖减少的 EGFR 磷酸化减少可能会加剧肺纤维化。我们发现较低的血清白蛋白水平可能是预测吉非替尼诱导的 ILD 的重要替代标志物。值得注意的是，与吉非替尼给药前相比，ILD 发展时的白蛋白水平下降（从平均 3.51 到 3.03 g/dL）。类似的现象发生在甲氨蝶呤治疗中。甲氨蝶呤是一种常用的抗肿瘤药物和免疫调节化合物。它的肺毒性得到了很好的描述。低白蛋白血症是甲氨蝶呤诱导的肺毒性（治疗前或治疗期间）的诱发因素。据推测，低蛋白血症导致甲氨蝶呤蛋白结合程度较低和游离甲氨蝶呤水平较高，可能会增强接受甲氨蝶呤治疗的患者的药物诱导肺毒性。吉非替尼还主要与血浆蛋白结合，包括人血清白蛋白 (90%) 和 alpha-1 酸性糖蛋白 (78%)。同样，甲氨蝶呤与血浆蛋白结合 (~50%)。Ter Heine 等人报道了与另一种 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼相关的致命 ILD 病例，厄洛替尼和代谢物血浆水平高，并表明药物和代谢物水平高导致严重的肺部不良反应。对于这些药物，较低的白蛋白水平可能会导致较高水平的游离吉非替尼并增强肺毒性。在另一种靶向药物单克隆抗体的研究中，低白蛋白水平被确定为癌症患者发生肺部不良反应的危险因素。然而，吉非替尼相关 ILD 的原因是多因素的，我们的研究结果难以证明低白蛋白血症与吉非替尼诱导的 ILD 发展之间的因果关系。此外，低白蛋白血症本身是疾病严重程度和营养不良的标志，许多混杂的临床因素会影响低白蛋白血症的发展。

　　总之，吉非替尼（Gefitinib）诱导的韩国非小细胞肺癌患者 ILD 的发生率与世界范围内的报道相似，但低于日本人群报道的数值。基线时较低的血清白蛋白水平 (≤ 3.0 g/dL) 是吉非替尼诱导的 ILD 的唯一预测因素。ILD 是一种严重的不良反应，临床医生应注意吉非替尼诱发 ILD 的可能性，尤其是在血清白蛋白水平较低的患者中。微信扫描下方二维码了解更多：