来那度胺Lenalidomide增强了利妥昔单抗的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性

　　尽管原发性和继发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤的剂量密集型化疗取得了进展，但基于已建立的基因毒性药物的策略可能存在无进展生存期的平台期。在几乎每个临床系列中，20%到30%的原发性CNS淋巴瘤(PCNSL)患者在治疗的前6个月内出现肿瘤进展。中枢神经系统内的复发仍然是全身性非霍奇金淋巴瘤(NHL)死亡的重要原因。此外，高剂量基因毒性治疗与老年患者的相关性有限，老年患者是化疗和全脑放疗严重并发症风险的亚组。鉴于PCNSL越来越多地影响老年人群，需要针对关键的促肿瘤存活途径并对患者具有最小附带毒性的选择性药物。　　

　　来那度胺是第二代免疫调节剂，具有多效抗肿瘤作用，包括刺激自然杀伤和T细胞扩增。来那度胺增强了利妥昔单抗的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性，并可能克服NHL中的利妥昔单抗耐药性。来那度胺还对淋巴肿瘤具有细胞自主细胞毒作用，包括拮抗IRF4和MYC促生存信号。IRF4与PCNSL相关，因为>90%的诊断样本是IRF4/MUM1阳性。同样，约50%的CNS淋巴瘤表达MYC或激活MYC通路。　　

　　我们和其他人报告了来那度胺在难治性继发性CNS弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)以及累及CNS的套细胞淋巴瘤中的单药活性。鉴于来那度胺和其他免疫调节药物在治疗骨髓瘤和其他淋巴系统恶性肿瘤中的神经毒性的报道，来那度胺的直接结合蛋白和细胞活性介质cereblon在大脑神经元中高度表达,并且已经确定CNS淋巴瘤患者存在神经认知缺陷和神经毒性的高风险，我们设计了一项1期研究，以确定该患者群体的安全、最大耐受剂量(MTD)来那度胺。这种方法的基本原理也得到了以下事实的支持：中枢神经系统淋巴瘤患者通常身体状况不佳，并且由于免疫抑制而特别脆弱。　　

　　基于来那度胺和利妥昔单抗之间协同作用的证据以及先前的研究证明了脑室内和静脉内利妥昔单抗在复发性中枢神经系统淋巴瘤中的安全性和活性,以最大限度地将利妥昔单抗递送至脑肿瘤微环境，我们还进行了初步分析在对来那度胺无反应的患者中联合脑室内加静脉注射利妥昔单抗。　　

　　本研究的主要和次要目标是确定安全性、确定MTD、证明来那度胺在3个剂量水平下的脑脊液(CSF)渗透，并获得来那度胺在CNS和眼内淋巴瘤中的活性的证据。其他目标是在来那度胺单药治疗进展的患者中获得来那度胺联合脑室内加静脉内利妥昔单抗的经验，并验证脑脊液代谢组包含新的预后生物标志物的假设，这些生物标志物也提供了对新治疗靶点的洞察。　　

　　最后，鉴于CNS淋巴瘤是难以研究的罕见肿瘤，尤其是在1期环境中使用新药时，我们分析了复发难治性PCNSL患者的回顾性队列的结果，其中在抢救高剂量甲氨蝶呤后给予来那度胺Lenalidomide维持治疗或焦点照射策略。纳入该系列是对1期试验结果的补充，为来那度胺在该疾病环境中的活性、可行性和安全性提供证据，并与未来临床试验的设计相关。详情请扫码咨询：