他达拉非Tadalafil可促进骨髓干细胞存活及其归巢至缺血心肌以进行心脏修复

　　在分子水平上评估他达拉非（Tadalafil）介导的对骨髓间充质干细胞 (MSC) 存活及其归巢至梗塞心脏以促进心脏修复和改善功能的影响。在他达拉非之前，用 PKG、MAPK、FasL、一氧化氮合酶 (NOS) (L-NAME)、CXCR4 (AMD3100) 或 miR-21 抑制剂（+/- 荧光素酶构建 +/-Fas）的抑制剂体外预处理 MSC处理 2 h。然后这些 MSC 受到 H2O2压力以评估它们的损伤。

　　大鼠遭受急性心肌梗死 (AMI)，然后注射生理盐水或 1.5 x 106MSCs处理±他达拉非进入梗塞和梗塞周围区域。在另一组中，在骨髓消融后 1 个月的大鼠中进行 AMI，并腹膜内 (IP) 注射他达拉非 ± AMD3100 或 L-NAME 5 天。此外，在另一组中，AMI 小鼠在静脉注射111 个In-oxine-MSCs之前接受 IP ± 他达拉非治疗，然后进行 CT/SPECT 成像以定位动员的 MSCs。通过超声心动图评估心脏功能。MSCs 和心脏提取物通过分子生物测定进行分析。他达拉非处理的 MSCs 具有更高的 cGMP、NOS、SDF-1α 表达, p-VASP, p-Erk1/2, p-STAT3, p-Akt, PKG1 和 Bcl-xl;这些分子的表达被 PKG1、MAPK、NOS 或 FasL 抑制剂降低。

　　他达拉非通过增加 miR-21 表达抑制细胞凋亡，并通过抑制 Fas（由 PKG1、MAPK 或 miR-21 抑制剂恢复）提高细胞存活率。在体内，他达拉非治疗的 AMI 动物与对照组相比，心脏功能、移植细胞存活率、MSC 动员和归巢均有所改善。结论：他达拉非通过上调 miR-21 依赖的 Fas 抑制来延长 MSCs 的存活，并增加 MSCs 的动员和它们归巢到梗塞心肌中，从而改善心脏修复和功能。

　　磷酸二酯酶-5 (PDE-5) 抑制剂 (他达拉非) 等有前景且临床相关的预处理剂为供体干细胞提供了细胞保护的前景。尽管我们已经证明他达拉非通过其对环磷酸鸟苷 (cGMP)-蛋白激酶 G (PKG1) 的影响，在体外和体内急性心肌梗死 (AMI) 后促进心脏保护作用;他达拉非对体内干细胞存活影响的潜在机制尚不完全清楚。在这项研究中，我们试图定义他达拉非治疗导致心脏保护的新途径。

　　他达拉非可能提供心脏保护作用的可能机制是它可能调节 miR21 依赖性 Fas（CD95，肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族成员）的抑制。Fas 和 Fas 配体（FasL、CD178）之间的相互作用被认为会在衰竭和缺血期间在细胞和心脏中诱导细胞凋亡。我们之前的研究表明，通过 miR-21 依赖性抑制 FasL，miR-21 是供体干细胞预处理的关键抗凋亡调节剂。

　　PDE-5 抑制剂，包括他达拉非，已被批准用于临床，以逆转勃起功能障碍和降低肺动脉高压。还已知这些药物可增加循环内皮祖细胞 (EPC) 和 CXCR4 表达。因此，他达拉非有望提高体内移植 MSC 的细胞存活率，甚至可能加速心脏干细胞归巢至受损心肌。这一发现可以作为推动细胞疗法治疗缺血性心脏病的关键因素。本研究的目的是确定他达拉非对 miR-21、细胞存活和动员的影响，以及参与他达拉非介导的基于干细胞的心肌缺血修复作用的信号通路。现在他达拉非的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。