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克唑替尼(Crizotinib)引起的肝毒性可控吗

时间:2021-06-10 10:44 来源:康安途 作者:康安途医疗旅游

  克唑替尼(Crizotinib)已被批准用于携带 c-ROS-1 (ROS1) 和间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 基因重排的晚期肺腺癌患者。我们报告了一名患有 ROS1 重排肺腺癌的患者,该患者出现了克唑替尼诱导的混合/胆汁淤积型肝损伤。由于肝毒性,患者在 34 天后停用克唑替尼。24 天后,当转氨酶和 C 反应蛋白 (CRP) 恢复正常时,使用口服脱敏方法恢复使用克唑替尼。患者成功治疗肝损伤可控制的复发,并能够继续治疗。

  c-ROS-1 (ROS1) 是一种受体酪氨酸激酶,由 1986 年鉴定的 c-ros-1 原癌基因编码。通过磷酸酪氨酸筛选在非小细胞肺癌 (NSCLC) 中发现了 ROS1 重排,该筛选分析了细胞系和肿瘤样本中的酪氨酸激酶信号传导。ROS1 基因的重排导致组成型活性激酶结构域,从而驱动肿瘤发生。ROS1 重排在 NSCLC 病例中的患病率为 1-2%。

克唑替尼

  克唑替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂 (TKI),最初被设计为 c-Met 抑制剂 。克唑替尼还抑制间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 和 ROS1 激酶。在 ROS1 重排的晚期 NSCLC 中,克唑替尼显示出显着的抗肿瘤作用 ,自 2016 年 3 月在美国和 2017 年 5 月在日本获批用于治疗。

  我们在此报告了第一例由克唑替尼在 ROS1 重排肺腺癌中引起的混合/胆汁淤积型肝损伤。对克唑替尼的缓慢口服脱敏对于治疗肝毒性可控制的复发是有效的。

  案例报告

  2017 年 11 月,一名 66 岁女性被转诊至我院评估右肺下叶肿块。她的个人病史表明有 45 包年的吸烟史,但没有饮酒史。她主诉咳嗽两个月。胸部计算机断层扫描 (CT) 显示右肺下叶肿块 (52 mm × 84 mm) 伴支气管血管束增厚,左肺下叶段有第二个肿块 (16 mm × 10 mm),多发淋巴结肿大。胆管未见异常。右下叶肿块的支气管活检显示腺癌。癌症分期被确定为 cT4N3M1a,cStage IV。活检组织的分子检测未发现表皮生长因子受体 (EGFR) 突变和 ALK 基因重排。组织中程序性死亡配体1(PD-L1)表达的肿瘤比例评分为0%。基线肝肾功能检查均在正常范围内。在开始化疗之前,肝炎病毒筛查显示乙型肝炎 (HB) 表面抗原 (HBsAg) 和 HB e 抗原 (HBeAg) 为阴性,并且 HB 表面 (抗-HBs)、总 HB 核心 (抗-HBc) 和 HB e(抗-HBe)抗体呈阳性。聚合酶链反应 (PCR) 未检测到 HBV-DNA。

  作为一线治疗,患者在第 1 天接受顺铂 (75 mg/m2) 和培美曲塞 (500 mg/m2) 的第 1 天,以 3 周为周期。3 个周期后,观察到部分反应,但血清肌酐水平增加至 1.0 mg/dL,估计肾小球滤过率 (eGFR) 为 43 mL/min。活检组织的额外分子测试显示 ROS1 重排。作为二线治疗,从 2018 年 3 月开始,克唑替尼开始每天两次,每次 250 毫克。23 天后,血液检查显示丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 略有增加。给予熊去氧胆酸 300 毫克/天。7 天后,她出现味觉丧失。血液检查显示,除了 C 反应蛋白 (CRP) 增加至 7.34 mg/dL 外,肝功能检查恶化:血清转氨酶和碱性磷酸酶 (ALP) 显示 1 级毒性水平,但总胆红素正常。在她的治疗方案中加入了 300 毫克/天的谷胱甘肽。

  血液检查显示嗜酸性粒细胞水平增加(390.5 /μL,7.1%),血清转氨酶水平略有增加,而 CRP 增加至 10.54 mg/dL,ALP 显示 2 级毒性水平。腹部CT和超声检查显示脂肪肝。甲型和丙型肝炎被排除在外。HBV-DNA 复检结果为阴性。巨细胞病毒和 Epstein-Barr 病毒的抗体也呈阴性。根据消化疾病周日本 2004 (DDW-J 2004) 量表或 R 值 ,肝损伤模式被诊断为胆汁淤积型和混合型肝损伤。克唑替尼停药。尽管克唑替尼停药,但 ALP 仍升高。熊去氧胆酸加倍至 600 毫克/天。病人的症状逐渐好转。克唑替尼的药物诱导淋巴细胞刺激试验 (DLST) 呈阳性(刺激指数:301%)。

  24 天后,当血清转氨酶和 CRP 恢复正常时,患者恢复使用克唑替尼。剂量从 100 毫克/天开始,逐渐增加到 400 毫克/天(200 毫克每天两次)。在300mg/天的给药期间,每天给予200mg克唑替尼,隔天给予另外200mg。当剂量增加到 300 或 400 毫克/天时,我们注意到 ALT 略有增加。在撰写这份报告时,我们发现血清抗核抗体呈弱阳性(1:40),抗平滑肌抗体呈阴性。鉴于 (i) 克唑替尼的去激发改善了肝毒性和 (ii) 克唑替尼的再激发诱导了类似的肝毒性复发,我们确认先前的肝毒性是由克唑替尼引起的。

  2018 年 12 月,即开始重新给药克唑替尼 8 个月后,患者病情稳定,克唑替尼引起的肝毒性复发可控。微信扫描下方二维码了解更多:

Crizotinib


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(责任编辑:康安途医疗旅游)

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