卡博替尼XL184在肺泡软部肉瘤中发挥抗肿瘤活性

　　肺泡软组织肉瘤 (ASPS) 是一种极其罕见的转移性软组织肿瘤，预后较差，尚未建立有效的全身治疗方法。因此，需要开发新的有效治疗方法。酪氨酸激酶 (TK) 越来越多地用作各种癌症的治疗靶点。本研究的目的是确定新的治疗靶点 TK，并阐明 TK 抑制剂 (TKIs) 在治疗 ASPS 中的功效。

　　实验设计

　　为了鉴定 ASPS 中新的治疗靶点 TK，我们使用体外试验评估了三种 TKI（帕唑帕尼、达沙替尼和卡博替尼XL184）对 ASPS 细胞的抗肿瘤作用和激酶活性。基于这些结果，除了通过几种 TKI 的体内测定检查抗肿瘤活性之外，我们还使用蛋白质印迹研究了已识别靶标的磷酸化活性，以确定这些物质的功效和准确的靶标。

　　结果

　　在使用帕唑帕尼、卡博替尼和达沙替尼的细胞增殖和侵袭试验中，所有三种 TKI 都抑制了 ASPS 细胞中的细胞生长。细胞增殖和侵袭试验的统计分析表明，达沙替尼在细胞增殖试验中具有显着的抑制作用，而卡博替尼在两种试验中都对细胞功能表现出显着的抑制作用。通过蛋白质印迹，我们还证实卡博替尼以剂量依赖性方式抑制 c-MET 磷酸化，而达沙替尼抑制 SRC 磷酸化。接受卡博替尼和达沙替尼的小鼠的肿瘤体积明显小于对照动物，证明了这些物质的体内抗肿瘤活性。

　　结论

　　我们的研究结果表明，卡博替尼和达沙替尼可能比帕唑帕尼对 ASPS 细胞更有效。这些体外和体内数据表明，c-MET 可能是 ASPS 的潜在治疗靶点，而卡博替尼可能是对 ASPS 患者特别有用的治疗选择，包括对帕唑帕尼耐药的 ASPS 患者。

　　卡博替尼/ XL184是小分子抑制剂同时靶向c-Met的，VEGFR2，FLT3，的c-Kit，RET。在我们的研究中，用卡博替尼处理 ASPS 细胞对细胞增殖和侵袭产生显着的抑制作用。卡博替尼还以浓度依赖性方式抑制 c-MET 磷酸化。MET 是一种编码 TK 受体和原癌基因 c-MET 的基因。多项研究报告称，c-MET 在 ASPS 中过度表达，并且 ASPS 样品显示 c-Met 激活。功能数据将ASPS 中的特征易位 (ASPL-TFE3) 与ASPL-TFE3融合基因联系起来，该基因显示上调 c-MET 受体 TK 的表达。

　　此外，MET 已被揭示成为ASPL-TFE3的直接转录目标。此外，ASPL-TFE3结合以强烈激活 MET 启动子。c-MET 被 HGF 激活，导致受体自磷酸化 。HGF/MET 信号的异常激活涉及核心致癌表型，例如不受控制的细胞增殖、侵袭和转移。这些发现与我们的研究结果一致。这些现有和以前的数据表明，卡博替尼可能通过 MET 途径调节ASPL-TFE3。微信扫描下方二维码了解更多：