卡博替尼(Cabometyx)在肾细胞癌患者中的疗效和安全性

　　在 III 期 METEOR 试验中，与依维莫司相比，酪氨酸激酶抑制剂卡博替尼显着改善了先前接受过 VEGFR 抑制剂治疗的晚期肾细胞癌 (RCC) 患者的无进展生存期 (PFS)、客观缓解率 (ORR) 和总生存期治疗。在 METEOR 中，RCC 患者开始每天服用 60 毫克卡博替尼片剂（Cabometyx™），但可以减少到 40 或 20 毫克以达到耐受暴露。

　　开发暴露-反应 (ER) 模型来表征卡博替尼在参加 METEOR 的 RCC 患者临床相关暴露与疗效（PFS 和肿瘤反应）和安全性终点之间的关系。

　　结果：

　　与 60 毫克剂量的平均稳态卡博替尼浓度相比，预计在模拟 40 和 20 毫克起始剂量下的暴露会导致更高的疾病进展或死亡风险 [风险比 (HR) 为 1.10 和 1.39， ]，肿瘤大小的最大中位数减少较低（分别为 - 11.9 与 - 9.1 和 - 4.5%），以及更低的 ORR（分别为 19.1 与 15.6 和 8.7%）。60 毫克的暴露还与选定不良事件 (AE) 的较高风险相关，包括手掌-足底红斑感觉综合征（≥ 1 级）、疲劳/虚弱（≥ 3 级）、腹泻（≥ 3 级）和高血压（预测 HR相对于 20-mg 起始剂量的预测平均稳态卡博替尼浓度分别为 2.21、2.01、1.78 和 1.85）。

　　结论：

　　ER 模型预测，RCC 患者在 60-mg 起始剂量下的 cabozantinib 暴露将提供比在模拟 40- 和 20-mg 起始剂量下暴露更高的抗肿瘤活性，这与临床相关 AE 的发生率降低有关。

　　卡博替尼是受体酪氨酸激酶，包括VEGFR2的抑制剂，和酪氨酸激酶MET（肝细胞生长因子受体），AXL（GAS6受体）中的抗性发展牵连到RCC疗法。在关键的 III 期 METEOR 研究中，卡博替尼改善了先前接受过 VEGFR-TKI 治疗的晚期 RCC 患者的总生存期、减少了疾病进展并增加了客观反应。卡博替尼片剂 (Cabometyx™) 以 60 毫克游离碱当量 (FBE) 日剂量被批准用于治疗先前接受过抗血管生成治疗的美国和欧盟 (EU) 的晚期 RCC 患者。在先前的 VEGF 靶向治疗之后，剂量调整为 40 毫克 FBE，然后允许 20 毫克 FBE 管理不良事件 (AE)。在 METEOR 中，60% 接受卡博替尼治疗的患者至少减少了一次剂量，70% 需要调整剂量（即剂量中断、减少或增加）。导致剂量减少的最常见 AE 是腹泻 (16%)、掌跖红斑感觉综合征 (PPES；11%)、疲劳 (10%) 和高血压 (7.6%)。

　　在 III 期 METEOR 研究中，卡博替尼表现出显着改善的 PFS [HR 0.51 (95% CI 0.41–0.62)；中位数 7.4 与 3.9 个月；p < 0.0001]，ORR [17% (13–22) vs 3% (2–6);p < 0.0001] 和 OS [HR 0.66 (0.53–0.83);中位数 21.4 个月 vs 16.5 个月； 在先前接受过 VEGFR-TKI 治疗的晚期 RCC 患者中，p= 0.0003] 与依维莫司 。在 METEOR 中用卡博替尼治疗的 RCC 患者中有很高百分比（~60%）从 60-mg FBE 剂量（至 40-或 20-mg FBE）至少减少了一次剂量以应对治疗中出现的 AE。因此，开发了 ER 模型，以使用参与关键 III 期研究的 RCC 患者的数据来描述 METEOR 中评估的剂量下的卡博替尼暴露与有效性和安全性（AE 和剂量调整的需要）的测量之间的关系。

　　在 PFS（疾病进展或死亡）率和随时间变化的平均卡博替尼浓度之间确定了统计学上的显着关系。预测卡博替尼浓度的增加会以非线性方式降低 PFS 率，最佳非线性 (Emax) 模型的 EC50值 (100 ng/mL)显着低于预测的稳态平均卡博替尼浓度模拟 20-、40- 和 60-mg 剂量水平（分别为 375、750 和 1125 ng/mL）。非线性关系反映在起始剂量分别为 40 和 20 毫克与 60 毫克的模拟浓度下，疾病进展或死亡风险的 HR（1.10 和 1.39）略微增加。

　　与疾病进展速度增加相关的协变量是基线 ECOG 评分≥1、基线肿瘤直径高于中位数、存在肝转移、MET IHC 状态指定为高以及发病前经过 < 3 个月的时间既往 TKI 治疗进展。在临床相关的卡博替尼浓度下，协变量的影响降低，因此 HR 通常主要反映药物对 PFS 的影响。然而，对于相同的卡博替尼血浆浓度，与之前接受 TKI 治疗 3 个月后疾病进展的受试者相比，接受先前 TKI 治疗 3 个月前疾病进展的受试者显示出更高的 HR，并且似乎受增加卡博替尼的影响最小血浆浓度。

　　使用来自在 METEOR 中施用卡博替尼的 RCC 患者的靶病变肿瘤直径测量值开发的非线性混合效应肿瘤生长模型产生了估计的 EC50值 (251 ng/mL) 低于 60-、40- 和 20-mg 起始剂量水平（分别为 1125、750 和 375 ng/mL）的预测稳态平均卡博替尼浓度。肿瘤大小相对于基线的相应预测中位数变化百分比（分别为 - 11.9、- 9.1 和 - 4.5%）和预测 ORR（分别为 19.1、15.6 和 8.7%）表明 60-mg 卡博替尼起始剂量提供相对更大的抗肿瘤活性与预测的较低模拟起始剂量 40 和 20 毫克相比。这些在 RCC 患者中的发现与之前开发的非线性混合效应模型的结果一致，这些模型用于描述在进行性转移性 MTC 患者的 III 期 EXAM 研究中卡博替尼暴露与靶病变肿瘤大小之间的关系：估计的 EC50 个值（范围 58-79 ng/mL）低于 140-mg 剂量水平的稳态卡博替尼浓度（1640 ng/mL），并且预测目标病变再生长没有显着减少作为这两个结果的结果协议定义的剂量减少到 100 和 60 毫克。

　　卡博替尼浓度的增加与 AE 疲劳/虚弱（≥ 3 级）、PPES（≥ 1 级）、高血压（收缩压 > 160 mmHg 或舒张压 > 100 mmHg）和腹泻（≥ 3 级）的风险增加相关)，在 60 毫克剂量的预测稳态平均卡博替尼浓度下，这些 AE 的预测 HR 分别比 40 或 20 毫克剂量高约 1.4 倍和两倍。根据 popPK 模型，卡博替尼在包括 RCC 在内的各种肿瘤类型的受试者中显示出中等高度的个体间 CL/F变异性（变异百分比 = 约 46%）；因此，60 毫克起始剂量将为 RCC 受试者提供更高的卡博替尼 CL/F（以及相对于具有较低 CL/F 的受试者的较低暴露）达到治疗浓度的机会。对于卡博替尼 CL/F较低的 RCC 受试者，将剂量调整为 40 或 20 毫克提供了实现耐受血浆暴露的机会，同时也产生可接受的临床活性。

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