劳拉替尼Lorlatinib与克唑替尼在试验中的实例情况

　　从 2017 年 5 月到 2019 年 2 月，共有 296 名患者在 23 个国家的 104 个中心接受了随机化（149 名接受劳拉替尼（Lorlatinib），147 名接受克唑替尼）。克唑替尼组中有 5 名患者未接受治疗，但被纳入意向治疗人群。治疗组的基线人口统计学和疾病特征得到了很好的平衡。通过盲法独立中央审查评估的基线 CNS 转移出现在劳拉替尼组的 38 名患者 (26%) 和克唑替尼组的 40 名患者 (27%) 中。在数据截止时，劳拉替尼组 103 名患者和克唑替尼组 31 名患者继续接受指定治疗。劳拉替尼组和克唑替尼组的无进展生存期的中位随访时间分别为 18.3 个月和 14.8 个月。

　　在意向治疗人群的 296 名患者中，截至数据截止时，127 名患者出现疾病进展或死亡（劳拉替尼组 149 名患者中的 41 名 [28%] 和劳拉替尼组 147 名患者中的 86 名 [59%]克唑替尼组）。在 12 个月时存活且无疾病进展的患者百分比在劳拉替尼组中为 78%（95% 置信区间 [CI]，70 至 84），在克唑替尼组中为 39%（95% CI，30 至 48）。风险比，0.28；95% CI，0.19 至 0.41；P<0.001）。在根据基线特征和分层因素定义的所有预先指定的患者亚组中，风险比有利于劳拉替尼优于克唑替尼，可在 NEJM.org 上获得）。研究人员评估的无进展生存期也显着长于劳拉替尼，而不是克唑替尼；12 个月时无进展生存的患者百分比分别为 80%（95% CI，73 至 86）和 35%（95% CI，27 至 43）（风险比 0.21；95% CI，0.14 至 0.31） ）。

　　通过盲法独立中央审查评估的确认客观反应的患者百分比显着高于克唑替尼（76% [95% CI, 68 to 83] vs. 58% [95% CI, 49 to 66]）。总共有 70% 接受劳拉替尼的患者和 27% 接受克唑替尼的患者有至少 12 个月的反应。类似的反应（确认客观反应的患者百分比和反应持续 12 个月以上的患者百分比）由研究者评估确定。

　　在基线时有可测量或不可测量的 CNS 转移灶的 78 名患者中，经盲法独立中央审查评估的确认客观颅内反应的患者百分比，劳拉替尼组显着高于克唑替尼组（66% [95% CI，49 至 80]）与 20% [95% CI，9 至 36]）；分别有 61% 和 15% 的患者具有完全颅内反应。颅内反应持续时间至少为 12 个月的患者百分比在劳拉替尼组中为 72%，在克唑替尼组中为 0%。在基线时有可测量 CNS 转移的 30 名患者中，劳拉替尼组 82%（95% CI，57 至 96）和克唑替尼组 23%（95% CI，5 至 54）有颅内反应，71%分别有 8% 和 8% 有完全反应。

　　在意向治疗人群中，劳拉替尼的中枢神经系统进展时间明显长于克唑替尼。在 12 个月时未发生 CNS 进展的存活患者百分比，劳拉替尼组为 96%（95% CI，91 至 98），克唑替尼组为 60%（95% CI，49 至 69）（风险比，0.07；95% CI , 0.03 到 0.17)。在调整非 CNS 进展和死亡的竞争风险后，作为第一个事件的 CNS 进展的累积发生率在劳拉替尼组中显着低于克唑替尼组。在 12 个月时，劳拉替尼组和克唑替尼组中首次发生 CNS 进展的累积发生率为 3% 和 33%（风险比，0.06；95% CI，0.02 至 0.18）。在数据截止时，总生存数据仍在不断变化，意向治疗人群中共有 51 名患者死亡（劳拉替尼组 23 名患者 [15%]，劳拉替尼组 28 名患者 [19%]克唑替尼组）。死亡风险比为 0.72（95% CI，0.41 至 1.25）；总生存期的组间差异不显着。

　　总共 296 名患者中有 291 名接受了至少一剂劳拉替尼或克唑替尼。继续接受试验治疗至少 12 个月的患者百分比在劳拉替尼组为 76%（149 人中的 113 人）和克唑替尼组为 35%（142 人中的 49 人），分别为 69% 和 22%，分别在数据截止时仍在接受治疗。与克唑替尼相比，劳拉替尼发生频率更高（超过 10 个百分点）的任何级别的不良事件包括高胆固醇血症（发生在 70% 对 4% 的患者中）、高甘油三酯血症（发生在 64% 对 6%）、水肿（55% 对 39%）、体重增加（38% 对 13%）、周围神经病变（34% 对 15%）、认知影响（21% 对 6%）、贫血（19% 对 8%） )、高血压（18% 对 2%）、情绪影响（16% 对 5%）和高脂血症（11% 对 0%）。与先前对劳拉替尼的研究一致，认知变化（包括记忆障碍、注意力障碍和健忘症）和情绪（包括焦虑、抑郁和情绪不稳定）通常为 1 级，并且在剂量中断时可逆。

　　克唑替尼比劳拉替尼更常见的不良事件包括腹泻（发生在 52% 的患者 vs. 21%）、恶心（发生在 52% vs. 15%）、视力障碍（39% vs. 18%）、呕吐（39% 对 13%）、丙氨酸转氨酶水平升高（34% 对 17%）、疲劳（32% 对 19%）、便秘（30% 对 17%）、天冬氨酸转氨酶水平升高（27% 对 17%） . 14%）、食欲下降（25% 对 3%）、味觉障碍（16% 对 5%）和心动过缓（12% 对 1%）。72% 接受劳拉替尼的患者和 56% 接受克唑替尼的患者发生 3 级或 4 级不良事件。劳拉替尼组最常见的 3-4 级不良事件是甘油三酯水平升高 (20%)、体重增加 (17%)、胆固醇水平升高 (16%) 和高血压 (10%)。克唑替尼组最常见的 3-4 级不良事件是实验室异常。劳拉替尼组 34% 的患者和克唑替尼组 27% 的患者发生严重不良事件。14 名患者发生了致命的不良事件（劳拉替尼组为 7 [5%]，克唑替尼组为 7 [5%]）（表 S4）。

　　分别在劳拉替尼组和克唑替尼组中分别有 49% 和 21% 的患者和 47% 和 15% 的患者报告了导致剂量中断或剂量减少的不良事件。7% 接受劳拉替尼的患者和 9% 接受克唑替尼的患者发生导致治疗中断的不良事件。劳拉替尼组和克唑替尼组的全球生活质量指标的平均 (±SE) 基线评分分别为 64.6±1.82 和 59.8±1.90。与接受克唑替尼的患者相比，劳拉替尼组的患者总体生活质量较基线有显着改善（估计平均差异，4.65；95% CI，1.14 至 8.16），尽管差异无临床意义。早在第 2 周期就看到生活质量的改善，并且随着时间的推移在劳拉替尼组中得以保持。更多关于劳拉替尼价格，可咨询下方微信。