劳拉替尼Lorlatinib的药理学　

　　劳拉替尼：药理学　　

　　在临床前研究中，已报道了劳拉替尼具有良好的药代动力学特性，包括血浆清除率低，口服生物利用度100％和分布量适中。劳拉替尼可与食物一起食用或不与食物一起服用，并且吸收迅速（给药后1至2小时达到峰值血浆浓度），终末消除半衰期为19.0至28.8小时（辉瑞公司，文件数据）。　　

　　劳拉替尼具有较高的血脑屏障穿透力，其脑脊液/血浆（未结合）的平均比率为0.75]。Lorlatinib主要由细胞色素P450（CYP）3A，CYP2C19和CYP2C8和尿苷5'-二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶代谢，并且还表现出对CYP3A4/5的时间依赖性抑制以及对CYP2B6和CYP3A4的诱导（Pfizer数据）。因此，劳拉替尼可能具有改变其他并用CYP2B6或CYP3A代谢药物的药代动力学的潜能。一期，开放标签，交叉研究（ClinicalTrials.gov标识符：NCT02804399）发现，同时服用劳拉替尼和rifampin会导致升高的天冬氨酸和丙氨酸氨基转移酶水平。因此，禁忌将强效CYP3A4/5诱导剂与劳拉替尼并用。　　

　　劳拉替尼：临床经验　　

　　在一项正在进行的I/II期研究（NCT01970865）中，劳拉替尼在未经治疗或曾接受过一系列ALK抑制剂治疗的ALK阳性或ROS1阳性晚期NSCLC患者中显示出具有临床意义的益处，包括充分的颅内疗效。或不进行化学疗法。根据先前的治疗和重排状态，本研究的II期患者被分为六个扩展队列（扩展队列1-5，ALK阳性；扩展队列6，ROS1阳性），其详细信息先前已报道[21岁]。　　

　　2017年4月，美国食品和药物管理局（FDA）授予劳拉替尼突破性治疗的称号，用于先前接受过一种或多种ALK抑制剂治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者；2018年11月，FDA授予劳拉替尼加速批准使用首次使用克唑替尼和至少一个其他ALKTKI病情发展，或使用伊莱替尼或塞立替尼治疗疾病进展为ALK阳性的ALKTKI的ALK阳性转移性NSCLC患者的治疗。　　

　　III期CROWN研究（NCT03052608）目前正在招募ALK阳性晚期NSCLC患者中比较劳拉替尼（Lorlatinib）和crizotinib作为一线治疗的患者。详情请扫码咨询：