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INC280卡马替尼对MET扩增的肺癌细胞系生存能力的作用

时间:2021-02-07 09:29 来源:康安途 作者:康安途出国看病

  对广泛的癌细胞系的系统筛选显示,对选择性和高效MET抑制剂卡马替尼(INC280)或遗传MET依赖性的敏感性可以通过MET激活的不同机制来解释,这些机制可以用作预测性生物标记。其中,MET扩增和明显的MET过表达与体外和体内对卡马替尼的鲁棒敏感性有关。在所有癌症类型中,具有这两种MET激活功能的模型所占的百分比较低,这表明与先前使用MET靶向药物进行的若干阴性临床试验中采用的方法相比,可能需要非常严格的患者选择方法。此外,MET扩增的模型通常也显示过表达,而反之并不总是正确的,这引起了MET表达或METGCN是更有效的预测生物标志物的问题。

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  这些观察结果为卡马替尼的临床探索奠定了基础,最初侧重于患者选择标记和临界值。一期研究检查了肺癌扩大队列中MET表达(IHC)与METGCNFISH)的预测价值,得出结论,基于GCN的选择可能会导致更高的应答率。现在,基于GCN的选择在II期研究中得到了进一步完善,其队列涵盖了多个GCN范围。

  在招募了肺癌患者后,其肿瘤带有MET外显子14跳跃突变(METex14),与MET扩增部分重叠。由于缺乏模型和与扩增的重叠,METex14的预测价值可能在临床前被低估了,仅基于临床证据和来自非常大的癌症样本集的外显子组测序数据才作为潜在的分层器出现。这个案例说明即使是最广泛的癌症模型集合(例如CCLE)也无法涵盖所有可能的癌症依赖性。肺癌中这种基因改变的发生率接近3%,而“MET扩增的发生率是确定的拷贝数截止值的函数,需要在正在进行的试验中进行定义。由于缺乏临床前模型而需要临床探索的其他候选生物标记物是MET激活激酶结构域突变和MET染色体重排。

  卡马替尼还被作为肝癌的单一药物进行了临床研究,发现MET扩增和MET过表达均可促进对反应性肿瘤的预选。尚未进行使用HGF作为选择标记的卡马替尼的临床试验,部分原因是发现大多数可推测的自分泌模型在体外治疗下仅表现出较小的生长减少。

  并非所有具有预测的MET改变的模型都对卡马替尼有相同程度的反应。MET扩增的NCI-H1993细胞系说明了这一点,该细胞系在MET抑制后不能发生细胞死亡。值得注意的是,NCI-H1993来自转移灶,而另一细胞系(NCI-H2073)来自同一患者的原发肿瘤,并且缺乏MET扩增,这突出表明MET扩增并不总是截短事件,并且确定在入组患者中是否以克隆而非亚克隆事件的形式存在可能很重要。为了支持该观点,最近有关MET抑制剂AMG337在食管胃癌中的活性的临床报告描述了MET6例中的2例中,仅在转移灶中检测到扩增,而在原发性肿瘤中未检测到扩增,这似乎与临床获益较小相关。

  几种卡马替尼组合正在临床试验中进行测试。卡马替尼和EGFR抑制剂在EGFR突变型肺癌中伴有MET失调的概念已得到临床验证,并在进一步的试验中得到了探索。但是,我们的临床前数据表明,在以MET为主要致癌驱动因子的肿瘤以及与其他共同存在的驱动因子的肿瘤中,卡马替尼联合治疗不仅可以使用EGFR靶向剂,还可以有效治疗。举例说明前一类,我们观察到与BH3模拟物和多西他赛的组合可增强卡马替尼在MET中的抗癌活性-扩增的肺癌模型。除了MET作为癌细胞自主驱动者的作用外,免疫细胞中的MET激活还通过各种机制与免疫抑制相关联,最近的一项研究表明卡帕替尼可以增强各种癌症免疫疗法的活性。卡马替尼与抗PD1抗体的组合目前正在两项临床试验中进行评估。现在卡马替尼价格是多少?更多详情可咨询下方微信。

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(责任编辑:康安途海外就医)

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