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克唑替尼/赛可瑞和化学疗法在具有激活的ALK中作用

时间:2020-11-27 11:54 来源:康安途 作者:康安途出国看病

  在这里,我们报告了一种新的ALK抑制剂克唑替尼(赛可瑞)与常规化学疗法的新型治疗组合,具有明显的抗肿瘤活性,并且在对克唑替尼敏感和克唑替尼耐药的ALK模型中均显着延长了无事件生存期突变型神经母细胞瘤。我们还显示了在具有高水平ALK扩增的一种神经母细胞瘤细胞系中与这种组合的体外协同作用的证据。

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  尽管在放射化学疗法,手术和免疫疗法领域取得了进展,神经母细胞瘤仍然是儿童癌症死亡的主要原因。针对这些患者的最佳治疗方法变得越来越复杂,需要一种方法,使我们能够确定何时最好掺入靶向药物,以及哪种化疗结合靶向药物,以及针对哪些患者。靶向疗法的发展迅速进步,提供了空前的能力来开发致癌驱动因子。

  ALK是神经母细胞瘤的一个易处理的分子靶标,该基因的畸变占遗传性病例的80%以上,在高危病例中占14%。我们先前报道了神经母细胞瘤中最常见的ALK激酶结构域突变的差异敏感性,表明ALK抑制剂作为单一药物可能在此类患者中失败。但是,ALK抑制剂在增强携带单药ALK抑制剂耐药性的ALK突变的肿瘤中仍具有增强传统细胞毒剂的潜力。

  虽然我们的数据表明ALK增生的肿瘤将对克唑替尼联合托泊替康和环磷酰胺起反应,但在代表这种罕见的ALK畸形神经母细胞瘤亚型的模型中需要进行其他非临床研究。重要的是,在单独使用克唑替尼或化学疗法仅引起轻度或无活性的情况下,观察到联合使用具有协同作用。具有抗性F1174L突变的异种移植物在停止治疗后的另外24周内显示出肿瘤的完全缓解。有趣的是,在通过联合疗法治疗的ALK异常和p53功能性神经母细胞瘤模型中,这种持续的抗肿瘤活性伴随着肿瘤抑制蛋白p53及其下游效应物p21,PUMA和Caspase 3的上调。这一观察结果促使我们研究p53途径的激活是否可能是克唑替尼和遗传毒性剂联合使用时观察到的协同作用的决定因素。

  携带突变的TP53的神经母细胞瘤模型对联合治疗的反应缺乏,这提供了初步证据,表明这种协同作用至少部分依赖于功能性p53途径。此外,在两个具有基因消融的p53的ALK突变的神经母细胞瘤细胞中,与相应的对照组相比,我们发现联合治疗后协同作用消失了。两者合计,我们在这里表明,p53途径的激活在介导克唑替尼和化学疗法在具有激活的ALK的神经母细胞瘤模型中观察到的协同作用中起作用。 我们的发现得到最新研究的支持,这些研究表明ALK信号抑制与p53介导的细胞死亡重新激活之间存在相关性。

  此外,对应于ALK促凋亡域的合成肽在ALCL和神经母细胞瘤细胞中引起p53介导的细胞毒性。在同一项研究中,ALK肽与蛋白质相互作用,而先前已报道该蛋白与p53基因和蛋白质相互作用。与我们的发现相似,p53敲低从ALK肽介导的细胞死亡中拯救了ALCL和神经母细胞瘤细胞。尚未完全阐明ALK抑制如何影响p53途径并促进克唑替尼和化疗之间协同作用的确切机制。正在进行研究以确定ALK抑制剂介导的细胞死亡是否是由于ALK不仅在调节规范性受体酪氨酸激酶途径而且在调节p53途径方面具有双重功能。

  这可以为靶向ALK和其他针对p53的特定疗法的药物组合设计提供依据。我们观察到化疗和联合治疗的异种移植肿瘤中总ALK水平显着降低,但意义不明,但我们推测这可能是化疗后转录降低或ALK与p53之间潜在的反馈机制其中ALK作为然后,p53的负调节子因p53的转录活性而降低。 总而言之,我们证明了将克唑替尼与常规化学治疗药联合使用在ALK驱动的成神经细胞瘤模型中有效,该模型显示出不同的克唑替尼敏感性,为目前正在开展的COG 1期临床试验提供了理论依据。在新诊断的神经母细胞瘤患者的高风险亚组中,有14%的患者将出现ALK畸变,且预后较差,这为临床研究将克唑替尼纳入这些患者现代化疗方案的骨干提供了独特的机会。在具有野生型ALK和或功能丧失性TP53突变的成神经细胞瘤模型中,没有协同作用支持了应答者的假说,即除功能性p53途径外,ALK状态是对该治疗策略应答的决定因素。克唑替尼和其他ALK抑制剂与DNA破坏性化学疗法联合的系统研究正在进行中,以严格评估这些方案的时机和顺序的重要性,以最好地指导临床试验设计。现在克唑替尼在哪里购买?更多详情可咨询下方微信。

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(责任编辑:康安途海外就医)

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