克唑替尼/赛可瑞在神经母细胞瘤的临床前模型中与化学疗法协同作用

　　ALK像差的存在与高危神经母细胞瘤患者的生存期较差有关。 ALK抑制剂如克唑替尼（赛可瑞）的出现提供了新的治疗机会。但是，某些ALK突变会导致从头对克唑替尼产生抗药性，并且克唑替尼的I期临床试验显示，携带这些ALK突变的患者缺乏反应。因此，了解抗药性的机制并确定临床规避策略至关重要。

　　人类神经母细胞瘤来源的细胞系，ALK状态不同的细胞系和患者来源的异种移植（PDX）模型对克唑替尼联合拓扑替康和环磷酰胺的敏感性（拓扑/环）被检查。对培养的细胞和异种移植物评估了这些药物对增殖，信号传导和细胞死亡的影响，并评估了协同作用。野生型ALK，克唑替尼联合topo/cyclo增强了肿瘤反应和小鼠无事件生存期。在具有ALK畸变（突变或扩增）的神经母细胞瘤细胞系中，与单独的克唑替尼或topo / cyclo相比，克唑替尼+ topo/cyclo具有协同的细胞毒性和更高的caspase依赖性细胞凋亡.克唑替尼与通常用于治疗新诊断的高危患者的化学治疗药物联合使用神经母细胞瘤可恢复临床前模型中的敏感性。

　　该模型同时具有敏感的ALK畸变和从头耐药的ALK突变。这些数据支持克唑替尼和常规化疗的临床测试，目的是将ALK抑制作用整合到ALK异常的神经母细胞瘤患者的多药治疗中。 神经母细胞瘤是由神经from衍生细胞的恶性转化引起的胚胎肿瘤，通常存在于儿童早期。尽管在过去的几十年中治疗方法有了重大改进，但高危神经母细胞瘤患者的治愈率明显落后于其他常见的儿童期癌症，这种疾病对患者的发病率和死亡率造成了重大影响。

　　在这个更加合理的治疗时代，迫切需要针对关键致癌驱动因素的新治疗策略。改变癌细胞治疗脆弱性的信号网络的复杂性要求对药物组合进行研究以预防或逆转肿瘤的耐药性。体细胞获得性间变性淋巴瘤激酶（ALK）癌基因的激活突变和扩增的发现通常会在部分神经母细胞瘤中驱动恶性过程，从而将ALK抑制策略定位为一种有前途的治疗方法。 ALK是一种孤儿受体酪氨酸激酶（RTK），通常仅在发育中的和新生的大脑中表达，并在调节神经元分化中起假定作用。

　　ALK信号的失调与多种癌症的发展有关，最明显的是间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）以易位形式融合在核磷素（NPM）的N端（，并融合到棘皮动物微管相关蛋白样蛋白4（EML4）在3-5％的非小细胞肺癌（NSCLC）中。 ALK的致癌靶标通过激活许多下游途径发挥其生长优势和抗凋亡作用。 ALCL模型中的药理性ALK抑制作用与磷酸化ALK及其下游效应物水平的降低有关，最终达到细胞周期停滞和凋亡的最终状态。克唑替尼（一种双ALK / MET小分子酪氨酸激酶抑制剂）在具有ALK重排的晚期复发/难治性NSCLC的预处理患者中的早期临床研究产生了显着的缓解率。这证实了ALK是治疗靶点，并导致FDA批准克唑替尼用于ALK易位肺癌患者。如果有需要购买克唑替尼仿制药，更多详情可咨询下方微信。