威托克/维奈托克具有独特的作用机制

　　对于复发性慢性淋巴细胞性白血病（CLL）的患者，新的治疗方法改善了预后，但完全缓解仍不常见。维奈托克（威托克）具有独特的作用机制。它靶向BCL2，这是CLL细胞存活的关键蛋白。

　　我们对患有复发性或难治性CLL或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的患者每日口服维奈托克进行了1期剂量递增研究，以评估安全性，药代动力学特征和疗效。在剂量递增阶段，有56名患者接受了每天150至1200 mg八个剂量组之一的积极治疗。在一个扩展队列中，每周增加60名患者，剂量每天高达400 mg。

　　结果：大部分研究患者曾经接受过多次治疗，其中89％的患者预后临床或遗传学特征较差。维奈托克在所有剂量水平上均具有活性。剂量递增研究组中56例患者中有3例发生了临床肿瘤溶解综合征，其中1例死亡。在调整剂量递增方案后，扩展队列的60名患者中未发生临床肿瘤溶解综合征。其他毒性作用包括轻度腹泻（52％的患者），上呼吸道感染（48％），恶心（47％）和3或4级中性粒细胞减少（41％）。

　　在接受维奈托克的116例患者中，有92例（79％）有反应。预后不良的亚组患者（包括对氟达拉滨耐药的患者）的缓解率在71％至79％之间。20％的患者发生了完全缓解，其中5％的患者在流式细胞术中没有最小残留病。400 mg剂量组的15个月无进展生存期估计为69％。

　　结论：维奈托克对BCL2的选择性靶向治疗具有可控的安全性，并在CLL或SLL复发的患者（包括预后较差的患者）中引起显着反应。

　　患者继续每天接受维奈托克治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。根据医疗机构的标准，提供了支持性护理，预防感染和对中性白细胞减少的生长因子支持。可以在NEJM.org上对研究方案进行的早期修订中指定了预防肿瘤溶解综合征的方法以及如果发生该病的处理方法。

　　对于扩展队列，这种预防措施要求在首次给药20 mg剂量和首次剂量增加至50 mg之前和之后的24小时内住院。患者接受静脉水合作用，接受别嘌呤醇加或不加rasburicase的治疗，并严格监测生化指标，两次给药后分别在第4、6、8、10、12和24小时进行。对于随后的剂量增加，患者在门诊医疗机构接受口服水合作用，并在研究药物给药后8和24小时进行生化监测。此外，任何直径大于或等于10 cm的淋巴结或两个大于或等于5 cm的肿大腺病且淋巴细胞计数大于或等于25,000 /立方毫米的患者被认为具有高的肿瘤溶解综合征风险，需要每次剂量增加的住院治疗。

　　维奈托克在所研究的所有剂量下均具有活性，并导致血液，淋巴结和骨髓中CLL负荷的大幅度降低。在所有剂量递增组中均观察到符合IWCLL标准的反应。在剂量递增队列的56名患者中，合并总缓解率为77％，其中30％的患者有完全缓解或完全缓解但计数未恢复（以下统称为完全缓解）。到首次客观反应为止的中位时间为6周（5至24个范围）。确定完全缓解之前的中位时间较长（中位数为6个月；范围为3到19）；在开始治疗后一年以上，首次报告了三个完全缓解的情况。

　　维奈托克的第一个试验表明，BCL2拮抗作用可能成为CLL复发患者的另一种治疗途径。在一系列剂量范围内，维奈托克导致所有组织区室的肿瘤负担大大减轻，并且副作用通常限于低度恶心和腹泻。我们观察到的重要的毒性作用是肿瘤溶解综合征，这是维奈托克在CLL细胞中诱导凋亡的作用的结果。

　　在每天50 mg或更高剂量的高肿瘤负荷患者中开始治疗时，在三名患者中观察到临床肿瘤溶解综合征，其中两名患有严重的后遗症。在另外七名患者中发现了肿瘤溶解综合征的实验室证据。采用逐步增加阶段，从每天20毫克剂量开始，每周增加到每天50毫克，100毫克和200毫克，到每天400毫克的目标剂量，同时严格遵守预防和预防措施。在剂量增加的第一天进行监测，减少了没有临床肿瘤溶解综合征的肿瘤溶解综合征的实验室证据的发生率。微信扫描下方二维码了解更多：