维奈托克与阿扎胞苷疗效好吗

　　急性髓细胞性白血病（AML）是成人中常见的急性白血病。白血病干细胞（LSCs的）驱动器AML的起始和永久化，被量化地与较差的临床结果相关联，并且常规化疗导致复发后常常持续。在本报告中，我们显示B淋巴瘤2（BCL-2）抑制剂维奈托克（威托克）与Azacitidine联合治疗老年AML患者可产生深度和持久的缓解，且优于常规治疗。那维奈托克与阿扎胞苷疗效好吗？

　　对来自接受维奈托克+阿扎胞苷治疗的患者的LSC的分析显示，TCA循环受阻，表现为α-酮戊二酸水平降低和琥珀酸水平升高，这表明电子转运链复合物II受抑制。体外建模证实了通过减少琥珀酸脱氢酶的谷胱甘肽化对复合物II的抑制。这些代谢扰动可抑制氧化磷酸化（OXPHOS），该氧化磷酸化可有效并选择性地靶向LSC。

　　BCL-2是蛋白BCL-2家族的抗凋亡成员；它被过度表达的LSCs，以及临床前研究建议针对BCL-2可能导致优惠消除这一人群的。我们以前的工作表明，LSC唯一依赖于OXPHOS。BCL-2抑制作用会阻碍OXPHOS7的产生，表明BCL-2抑制作用可能针对AML患者的LSC。维奈托克是一种口服可生物利用的BH3模拟蛋白，可选择性抑制BCL-2。临床前试验中显示出活性的AML，如在复发性或难治的患者做了单药的临床试验。这促使对新诊断的老年AML患者进行使用阿扎胞苷或地西他滨的低甲基化主链的维奈托克剂量递增研究，表明该药物是一种有效，耐受性良好的疗法，总缓解率为78％，中位缓解持续时间为11个月，总生存（OS）为15个月。

　　在本研究中，我们使用临床结果和来自我们机构的33名患者的治疗前/治疗后样本，研究了新诊断的老年AML患者中维奈托克+ azacitidine的LSC指导机制。总体缓解率（完全缓解[CR] +血液不完全恢复[CRi] +部分缓解[PR] +形态学上无白血病[MLFS]的CR）为91％（30/33）。二十名（61％）患有CR，八名（24％）患有CRi，每名都有PR和MLFS。中位反应时间为34.5天（25-62天），有19名患者（58％）在第一个周期后达到最佳反应。三个人没有回应；一个在两个疗程后难治，另外两个因个人原因在治疗的第一周之前中止了研究。该方案耐受性良好。毒性概况与先前报道的一致。

　　九名反应者（30％）复发；停药后44-165天，由于与毒性无关的原因，停药后有3例复发。首次反应后168-420天，治疗期间6例复发。中位随访时间为580天（95％CI 377、713）。尚未达到中位反应持续时间，无进展生存期（PFS）和OS。

　　我们比较了这些结果以控制在我们机构接受治疗的患者。对于对照人群，在我们的机构中筛选了285名新诊断为AML的患者，这些患者在7年内连续接受除维奈托克 + Azacitidine以外的任何疗法的治疗；我们选择了> 59岁的具有中等至不良细胞遗传学水平的患者（N = 88）。对照组的CR / CRi率为51％，低于使用威尼托克斯+阿扎胞苷实现CR / CRi的85％（Z评分= -3.102，p = 0.0019）。此外，维奈托克+阿扎胞苷的中位OS优于对照组。有关按治疗和年龄分层的其他分析。

　　基因集富集分析（GSEA）比较了白血病细胞和正常细胞在治疗前后的整体表达变化，结果表明，通过维奈托克 +阿扎胞苷消除了在原代人LSC中鉴定出的强分子标记。这些数据与表型发现相结合，建议优先使用维奈托克+阿扎胞苷实现原始AML人群的靶向。

　　之前的临床前研究表明，BCL-2抑制作用会降低OXPHOS，导致LSC死亡，但不会导致正常的造血干细胞死亡，因为正常的干细胞通过增加的糖酵解作用来补偿降低的OXPHOS。根据我们对维奈托克 +阿扎胞苷的频繁，深刻和持久反应的临床发现，我们推测该方案可通过降低OXPHOS靶向患者的LSC。我们通过对使用维奈托克 +阿扎胞苷治疗前后患者的肿瘤标本进行代谢组学分析，检验了这一假设。对ROS低细胞的分析表明，患者7在治疗后的基础OXPHOS显着下降，而患者9在治疗后的OXPHOS备用能力显着下降。重要的是，在接受标准诱导化疗（“ 7 + 3”）的患者中，未观察到使用维奈托克 +阿扎胞苷治疗后观察到的OXPHOS降低。此外，接受阿扎胞苷治疗的三名患者中，有两名接受阿扎胞苷治疗后，OXPHOS水平没有改变。微信扫描下方二维码了解更多：