威托克/维奈托克的毒性

　　维奈托克（威托克）单一疗法对先前治疗的慢性淋巴细胞白血病患者的毒性：在第一阶段试验中，重要的安全性发现是某些患者在首次服用维奈托克后出现了肿瘤溶解。在研究的早期，观察到与淋巴细胞溶解的生化变化有关的循环淋巴细胞计数快速降低（血清磷酸盐，血清乳酸脱氢酶升高，在某些患者中血清钾升高，或血清钙降低）。

　　3例患者出现了临床上显着的肿瘤溶解综合征，其中2例患有严重的临床并发症（1例急性肾衰竭，1例猝死）。在前56名患者中，仅根据生化标记物就有7名患者发生了肿瘤溶解综合征。维奈托克发展为肿瘤溶解综合征的主要危险因素被认为是高肿瘤负担。从第1周的每天20 mg /天逐步增加剂量到每周增加50、100、200 mg /天至400 mg /天之后，该缓解策略在II期试验中证明是有效的。

　　在加速期期间，在107例患者中有5例报告了实验室肿瘤溶解综合征（在治疗的前2天内有4例患者；在治疗的第3周有1例患者），并且没有临床后遗症且用药中断很少或没有中断而得以解决。维奈托克引起的常见毒性为轻度胃肠道副作用和中性粒细胞减少。大约一半的患者经历了轻度恶心和/或呕吐，在开始治疗后不久特。

　　这通常是自我限制的，但有些患者需要止吐药。同样，轻度腹泻表现为每天增加一或两次额外的排便（I期为50％，II期为29％）。至于恶心，一些患者需要止泻药。在I期和II期试验中，因胃肠道副作用而停药的情况很少。目前尚不清楚胃肠道毒性的机制是抑制BCL2的目标作用还是赋形剂的结果。

　　低于500细胞/μL的中性粒细胞减少症也很常见，但中性粒细胞减少症的并发症并不常见。在第一阶段，在28％的患者中观察到4级中性粒细胞减少，在第二阶段观察到23％的患者。间歇性使用粒细胞集落刺激因子或降低维奈托克剂量对第4级中性粒细胞减少症有反应，在参加已有中性白细胞减少症试验的患者中常见。

　　中性粒细胞减少症的病理生理学与针对粒细胞祖细胞的选择性毒性有关，并且其频率可能由于试验人群中先前对干细胞的破坏性化疗的程度以及CLL对骨髓的浸润程度而有所增加。与此一致的是，接受单刀单腔治疗的淋巴瘤患者中3级或4级中性粒细胞减少的发生率较低。

　　在I期和II期试验中，分别有6％和5％的CLL患者发生48例发热性中性粒细胞减少。很少发生严重感染（≥3级），在I期患者中占17％，II期患者中占20％（致命1％）。在第一阶段试验中，重症感染的调整后暴露率为每100个患者月1.4个。常见的重大感染是呼吸道感染，这是任何需要治疗的CLL患者人群的典型症状。两项试验均未要求预防感染。在我们中心，对于进入研究时免疫功能严重受损的患者，通常使用预防性伐昔洛韦和复方新诺明治疗疱疹和肺孢子虫感染。微信扫描下方二维码了解更多：