瑞弗兰/艾曲波帕浓度与QTc变化之间的关系

　　评估艾曲波帕（瑞弗兰）对心脏复极的影响，并表征血浆艾曲波帕浓度与QTc变化之间的关系。这是一项针对健康男性和女性的双盲，安慰剂对照和活性药物对照，随机，平衡的四期交叉研究。将受试者随机分为四个序列之一接受50 mg和150 mg艾曲波帕，400 mg莫西沙星（阳性对照）和安慰剂。

　　结果：八十七名受试者进入研究并完成了四十八名。艾曲波帕治疗后QTc（Fridericia）没有延长，因为药物和安慰剂之间从QTcF到基线的时间匹配变化（ddQTcF）的90％置信区间（CI）的上限没有两种剂量的艾曲波帕超过10毫秒。剂量给药后1小时的艾曲波帕 150 mg的最大观察到的平均治疗差异为2.29 ms（90％CI 0.34，4.24），给药4 h的莫西沙星400 mg观察到的平均治疗差异为11.64 ms（90％CI 9.64，13.64）。艾曲波帕Cmax给药5天后，AUC（0,24 h）呈比例增加，在50 mg至150 mg之间。

　　在所有治疗中，发生不良事件的受试者比例相似（占受试者的52–66％）。大多数撤药（26/39名受试者）是由于血小板升高引起的。据报道与研究药物相关的三名受试者因室性早搏退出（每次积极治疗后一名）。结论：在治疗剂量和治疗剂量下，艾曲波帕没有观察到临床上显着的QTc延长。

　　艾曲波帕是第一种经批准用于治疗慢性特发性血小板减少性紫癜的口服小分子非肽血小板生成素受体激动剂。艾曲波帕与血小板生成素受体（跨膜受体）选择性相互作用，激活信号转导途径，诱导巨核细胞谱系中细胞的增殖和分化，从而导致血小板计数增加。以前的艾曲波帕研究表明，它在健康志愿者和复发或难治的慢性特发性血小板减少性紫癜患者中以剂量依赖性方式增加血小板计数。艾曲波帕也已显示可增加患有慢性丙型肝炎的血小板减少症患者的血小板计数，从而开始抗病毒治疗。

　　一些非抗心律失常药物延迟心脏复极化。可以将其测量为QT间隔的增加，这表示心室除极化和随后的复极化的持续时间。心脏复极的延迟产生了有利于心律不齐发展的电生理环境，这可能导致尖端扭转型室速，这可能是致命的。许多药物已经从因为他们的倾向，市场或经历标识改变撤回延长QT间期。因此，重点放在评估QT和校正后的心率QT（QTc）近年来，对开发中的药物的影响有所增加。

　　在一项体外研究中，测量艾曲波帕对稳定转染了hERG-1 cDNA的人胚胎肾（HEK-293）细胞记录的人类以太相关基因（hERG）电流的影响，发现艾曲波帕具有抑制作用hERG通道尾电流以浓度依赖的方式存在，估计的IC50为0.69μm（0.31 μg ml-1）（文件数据）。尽管体外电生理学发现提示可能存在心脏传导异常，包括QTc延长，但在体内没有非临床研究中心电图（ECG）异常的证据。

　　因此，作为艾曲波帕临床开发的一部分，我们对健康志愿者进行了全面的QTc研究，以评估艾曲波帕在治疗剂量和治疗剂量下对心脏复极的影响，并表征血浆艾曲波帕浓度与QTc变化之间的关系。该研究是根据食品和药物管理局的行业指南设计和实施的，用于非心律不齐药物的QTc间隔延长和促心律失常潜力的临床评估，并使用了安慰剂和积极对照。

　　总而言之，这项研究表明在治疗剂量和治疗剂量下，艾曲波帕并没有临床上显着的QTc延长。没有临床关注的安全性或耐受性信号。观察到室性早搏的发生率很小，但这与先前报道的无明显心脏病的健康志愿者中的发生率一致。微信扫描下方二维码了解更多：