乐伐替尼/乐卫玛会降低单核细胞和巨噬细胞的比例

　　由于乐伐替尼（乐卫玛）通过CD8+T细胞显示出具有抗肿瘤活性及其免疫调节活性，因此我们认为乐伐替尼与免疫检查点抑制剂联合治疗可能发挥协同抗肿瘤活性。因此，我们研究了在Hepa1-6肿瘤模型中使用乐伐替尼加anti-PD-1 Ab治疗的抗肿瘤活性。与未治疗的对照组相比，抗PD-1Ab抑制了肿瘤的生长，并且乐伐替尼几乎完全抑制了肿瘤的生长，从而导致了休眠的肿瘤）。

　　乐伐替尼加上抗PD-1Ab的组合可导致肿瘤消退，因此显示出最有效的抗肿瘤活性。尽管每只小鼠的抗肿瘤活性各不相同，但在一些接受乐伐替尼加anti-PD-1 Ab治疗的小鼠中，肿瘤退化为无法触及的大小。在可比较的时间点，动物的相对体重与治疗相比没有显着变化，表明组合治疗与单独的每种治疗一样耐受。当我们使用改良的RECIST标准评估治疗的抗肿瘤活性时，乐伐替尼加anti-PD-1 Ab的ORR为66.7％，明显优于单独的乐伐替尼和单独的anti-PD-1 Ab的ORR值。因此，乐伐替尼加上抗PD-1 Ab的组合显示出优异的抗肿瘤活性以及抗PD-1Ab的免疫激活作用。

　　接下来，我们比较了每个治疗组和未治疗对照组中免疫细胞群的比例。与未治疗的对照组相比，单独使用乐伐替尼的治疗和乐伐替尼加抗PD-1 Ab的治疗后，单核细胞和巨噬细胞的百分比分别降低了6.54％和10.32％ 。此外，与未治疗相比，乐伐替尼/加上抗PD-1 Ab的治疗使早期激活的CD8+T细胞和效应CD8 + T细胞的百分比提高了4.47％。

　　综上所述，这些发现表明单独使用乐伐替尼会降低单核细胞和巨噬细胞的比例，并且将乐伐替尼与抗PD-1 Ab联合使用可能会导致这些人群的进一步减少。相反，乐伐替尼加上抗PD-1Ab的组合增加了早期活化的CD8+T细胞和效应CD8+T细胞的比例。在这项研究中，我们使用C57L/J小鼠中的Hepa1-6肿瘤模型作为HCC同基因模型，研究了乐伐替尼的免疫调节活性在其抗肿瘤活性中的作用。 FCM分析和随后的viSNE分析表明，CD8+T细胞群体约占Hepa1-6肿瘤组织中CD45 + TIL的30％，许多CD8 + T细胞表达免疫检查点受体，例如PD-1和TIM-3。

　　由于已知PD-1和TIM-3双重表达的CD8 + T细胞表现出最严重的疲惫表型，我们的结果表明，Hepa1-6肿瘤组织中的CD8+T细胞已经被neo激活了多次。药物治疗前源自Hepa1-6肿瘤组织的抗原。 Hepa1–6肿瘤模型的这种免疫活性表型与CD8 + T细胞耗尽状态下观察到的肿瘤生长速度的显着增加是一致的。根据这些数据，我们认为Hepa1-6同基因小鼠肿瘤模型是T细胞发炎的HCC临床前模型，可用于检查乐伐替尼对抗肿瘤免疫的免疫调节作用。事实上，发炎的肿瘤表型可能以少数HCC的形式存在。28我们先前观察到，乐伐替尼调节与肿瘤相关巨噬细胞减少以及CT26小鼠结直肠癌CD8+T细胞中γ-干扰素产生增加有关的癌症免疫力。

　　癌症同基因肿瘤模型。因此，我们使用Hepa1-6同基因小鼠肿瘤模型研究了乐伐替尼与索拉非尼相比的抗肿瘤和免疫调节活性，索拉非尼已成为一线晚期HCC的标准治疗药物。我们证明了在使用免疫缺陷小鼠的Hepa1-6小鼠HCC肿瘤模型中乐伐替尼和索拉非尼的抗肿瘤活性相当，但是在使用免疫活性小鼠的Hepa1-6肿瘤模型中乐伐替尼的抗肿瘤活性比索拉非尼更有效。此外，CD8+T细胞耗竭可显着降低乐伐替尼的抗肿瘤活性。这些数据表明，乐伐替尼表现出免疫调节活性，尤其是在CD8 + T细胞群体上，并且这种作用有助于在免疫活性条件下乐伐替尼的有效抗肿瘤活性。现在乐伐替尼在国内的价格比较的贵一些，所以更加推荐国内的购买，更多详情可以咨询下方微信。