伊布替尼/依鲁替尼的服用剂量

　　在依鲁替尼（伊布替尼）的1期试验中，较低的剂量（2.5和5 mg / kg）导致与较大测试剂量（12.5 mg / kg）相似的BTK占用率。1周期的全剂量依鲁替尼导致BTK转录本和蛋白质水平下降。该初步研究的数据表明，以标准420 mg / d的剂量在1个周期后降低剂量会导致CLL细胞与标准剂量产生相似的生物学和分子后果。此类观察结果强调需要对较低剂量的依鲁替尼进行临床评估。

　　尽管我们计划在一项前瞻性临床试验中评估依鲁替尼的剂量降低，但有几条证据表明，以标准剂量进行1个或多个周期后，有三分之二或三分之一的剂量在临床上有效。例如，在整个剂量范围从2.5到12.5毫克/千克/ d，依罗替尼的阶段1测试过程中观察到类似的反应率1表明下依罗替尼的剂量为有效作为标准420毫克/ d的剂量，只要有足够BTK占用水平保持不变。

　　依鲁替尼的实际经验进一步支持了这一观点。美国对5年期间197例CLL患者进行的多中心回顾性分析发现，降低依鲁替尼剂量不会影响无进展生存期（PFS）或总体生存期（OS）。UK CLL论坛报告了315名需要降低剂量的患者中26％的类似发现。在减少剂量组和标准剂量组中，无病生存期（两者均为90％）和OS（90％比92％）相似。

　　同样，瑞典的一项研究报告，依鲁替尼减量持续时间超过3个月的患者与剂量不变或仅短暂降低的患者之间，PFS或OS均无差异。此外，在波兰的一项研究中，主要是由于AE引起的依鲁替尼剂量的减少并未对165例患者的结局产生负面影响。我们的试验数据与这些报告相符，研究1年后，依鲁替尼剂量低于420 mg / d的9名患者中有8名被维持，其中140 mg / d为7名，280 mg / d为1名。总的来说，这些现实世界的研究表明，依鲁替尼不耐受在全球范围内可导致医师和患者减少剂量，而不会对PFS和OS产生负面影响。

　　重要的是要注意，尽管减少剂量似乎对OS和PFS没有有害作用，但中断药物超过8天对临床结局产生不利影响。依鲁替尼结合的BTK是不可逆的不活动的;但是，更长的中断时间可能会导致新合成的未被依鲁替尼束缚的BTK蛋白。此外，将初始周期维持在420 mg / d似乎很关键，因为最近的一份报告表明，以小于420 mg / d的剂量开始会导致PFS较差。

　　目前的数据与该观察结果一致，因为从全剂量依鲁替尼开始会导致几乎完全（> 98％）的占有率，这将由于共价结合而得以维持。在随后的周期中，减少的剂量可能足以与任何新合成的BTK分子结合。相反，以减少的剂量开始可能无法提供足够的药物来中和细胞BTK。

　　我们的结果为在较低剂量的依鲁替尼时这些等效的生存结果提供了科学依据。这项前瞻性研究仅针对CLL，因为依鲁替尼也被批准用于其他恶性肿瘤，例如套细胞淋巴瘤和Waldenstrom巨球蛋白血症，以及慢性移植物抗宿主病，所以我们的结果在这些情况下也可能是有意义的。较低剂量可以减轻服用依鲁替尼的患者的不良事件，减轻与治疗相关的经济负担，并为基于实验室的合理组合策略提供更多途径。

　　总而言之，当前的PK / PD研究表明，以规定的420 mg / d剂量进行1个周期后，可以在随后的周期中减少依鲁替尼的剂量而不会丧失生物活性。计划进行更大范围，更全面的临床终点研究，包括正式反应评估以及同意患者的PK / PD检查和淋巴结活检，在将ibrutinib减量1周期以420 mg / d的剂量使用之前，需要进行该研究。 CLL患者的护理标准。微信扫描下方二维码了解更多：