乐伐替尼/仑伐替尼在实体瘤治疗中的作用

　　乐伐替尼（仑伐替尼）是一种I型酪氨酸激酶抑制剂，在癌症治疗中表现出强大的抗血管生成活性。在多种实体瘤中均显示出活性，已被批准用于分化型甲状腺癌，肝细胞癌和肾细胞癌中，作为单一药物或联合药物。此外，乐伐替尼在其他几种肿瘤类型中也显示出了希望，包括髓样，间变性甲状腺，腺样囊性癌和子宫内膜癌。

　　通过研究血管生成和免疫检查点抑制剂之间的协同作用，乐伐替尼组合有望成为子宫内膜，肺和胃肠道恶性肿瘤中的下一对活性药物。尽管活性强，但该药物可能难以耐受。优化剂量和生物标志物以预测功效和毒性将有很大帮助。将向读者介绍美国食品和药物管理局批准的乐伐替尼的最新情况以及在甲状腺癌和腺样囊性癌中脱标签使用的建议。他们将熟悉常见的副作用，频率和响应谓词。此外，他们将了解到处方了乐伐替尼的不同强度以及原因。最后，请读者注意结合使用乐伐替尼和pembrolizumab的最新努力，以及尚未解决的问题，例如该药物的长期副作用毒性。

　　酪氨酸激酶（TKs）是细胞功能的关键调节因子，并构成一个庞大且功能多样的家族成员，共享一个保守的激酶结构域。通过将三磷酸腺苷（ATP）的磷酸基团添加到其底物上的酪氨酸残基上，TK改变了底物的活性，定位以及与许多其他蛋白质1、2的相互作用。它们紧密地参与了许多细胞过程，例如血管生成和细胞周期控制。TK是细胞信号传导途径的关键组成部分，其活性受到严格调节。传统知识的异常活动与包括癌症在内的许多疾病有关。因此，酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）可能是对癌症的最佳研究。从伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病的成功开始，先后对TKIs进行了测试，并将其引入治疗癌症结果有显着改善的癌症患者。在这里，我们回顾一下发现，发展，临床测试和调节与多种受体TK（RTK）具有亲和力的TKI乐伐替尼（也称为E7080）获得批准。我们还回顾了依从性的障碍，并着重指出了其在治疗其他目前尚未批准的实体瘤中的未来潜力。

　　乐伐替尼最初于2008年被报道为一种多靶点RTK抑制剂，能够在纳摩尔浓度（半数最大抑制浓度（IC50）4–100 nM）处抑制多种激酶。在动物实验中，乐伐替尼有效抑制血管生成，在小鼠模型中导致肿瘤消退。在乳腺癌模型中进行的进一步测试表明，它通过在血管生成和淋巴管生成8期间靶向血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制了乳腺癌向淋巴结和肺的转移。在原位恶性间皮瘤小鼠模型中也显示了活性，已知对血管生成抑制剂有反应。 乐伐替尼显着延长了注射了三种间皮瘤细胞系的小鼠和携带肉瘤异种移植物10的小鼠的存活。乐伐替尼作为口服TKI在实体瘤中得到了进一步发展。

　　乐伐替尼可作为多种RTK的抑制剂。检测到的VEGF1-3激酶的IC50范围为2.3至4.7 nM，成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1-4、27-61 nM，血小板衍生生长因子（PDGFR）α，β29-39 Nm和v- Kit Hardy-Zuckerman猫肉瘤肉瘤病毒癌基因同源物（KIT）85 nM。相比之下，乐伐替尼不会抑制表皮生长因子受体或其他激酶，例如Src或细胞周期蛋白依赖性激酶。在EGFR野生型肺部小鼠模型中在癌症中，乐伐替尼抑制了内皮和淋巴上皮的生长，并减少了肺结节和转移灶的数量。

　　使用人骨肉瘤的小鼠模型显示，乐伐替尼对肿瘤细胞的增殖没有太大的影响。但是，它可能通过抑制FGFR和PDGFR而对肿瘤细胞的迁移和侵袭产生深远的影响，因为PDGFRβ阴性细胞系不受药物的影响。 PDGFRβ的抑制也抑制了肿瘤细胞的迁移。乐伐替尼与VEGFR2（KDR）的动力学相互作用分析和VEGFR2-乐伐替尼复合物晶体结构的X射线分析显示，缔合常数快速，解离速率相对较低。 乐伐替尼是现在非常好用的治疗肝癌的药物，效果非常不错，更多详情可咨询下方微信。