维奈托克/威托克已被证明对bcl-2依赖的cll有效

　　临床前研究表明，维奈托克是一种有效的bcl-2抑制剂，但缺乏双bcl-2/bcl-xl抑制剂对血小板的杀伤能力。这转化为更强有力的bcl-2抑制，维奈托克已被证明对bcl-2依赖的cll有效，而不会诱导明显的低血小板计数。尽管bcl-2/bcl-xl抑制剂navitoclax具有良好的临床前活性，但并未转化为sclc的成功临床活性。一个主要的假说是bcl-2本身不能被充分抑制，这是由于bcl-xl抑制剂量限制性低血小板计数的作用。在这项研究中，我们已经证明了一个有意义的人群的sclc细胞系-那些具有高bcl-2水平-是容易受到维奈托克治疗。有趣的是，高bcl-2、高noxa、高bim和低mcl-1是影响sclc拟态敏感性的关键因素，而高bcl-2mrna单独影响sclc拟态敏感性。　　

　　Bcl2l1、bcl2l11和mcl1mrna的表达均不能提高bcl-2预测肿瘤反应。此外，我们检测的所有敏感细胞系的蛋白表达均显示不同水平的bcl-xl，mcl-1，和noxa，同时显示高水平的bcl-2和bim。然而，并非所有的高bcl2mrna表达物都对维奈托克敏感。此外，另一个使用降低mcl-1表达的疗法的报告发现，在单个异种巩膜移植物和pdx模型中，navitoclax和维奈托克的反应更强劲。因此，虽然我们的数据表明高bcl-2表达可能确定可能对维奈托克有反应，但还需要更多的研究来确定巩膜对维奈托克敏感性中其他潜在的辅助因子。　　

　　我们的体内数据表明维奈托克在高bcl-2表达的异种移植物和pdx模型中有效地缩小或控制肿瘤，而低bcl-2表达的异种移植物对此无反应。其他研究使用abt-737进行更长期的治疗，发现肿瘤产生耐药性。由于缺乏低血小板计数发育，对粘土菌有较好的耐受性，这种药物也可能在治疗巩膜癌方面更有效。然而，延长处理时间是否会导致类似的耐药性发展使用贴片仍然不清楚。，下调bim抑制了维奈托克处理后的细胞凋亡。此外，bim:bcl-2复合体的破坏是由维奈托克触发的，两者都表明bim是维奈托克诱导巩膜细胞凋亡所必需的。　　

　　一致地，sw1271，其中bcl-2和bim的表达显著低，高度耐受贴面粘土菌。值得注意的是，我们之前发表的navitoclax大细胞系筛查显示，来自许多不同实体肿瘤的细胞系对这种药物敏感。然而，这不是维奈托克的情况，其中唯一明显敏感的实体肿瘤是巩膜和mycn扩增的神经母细胞瘤。我们和其他先前报道的神经母细胞瘤对维奈托克的敏感性增强。虽然mycn是神经母细胞瘤中扩增的主要myc家族成员，但在sclc中myc家族的所有三个成员彼此独立扩增，其中l-myc(mycl)扩增最频繁，扩增率为9%。因此，进一步研究myc家族状态对bcl-2蛋白表达水平的影响对预测维奈托克反应具有重要意义。　　

　　Bcl-2基因在sclc表达上调，而bcl-2基因启动子甲基化有助于鉴别bcl-2基因表达的高低。Bcl2的甲基化与乳腺癌患者对抗有丝分裂药物的敏感性增加有关(40例)，在正常乳腺组织中没有发现甲基化。这也与另一个抗凋亡bcl-2家族成员mcl-1抗有丝分裂效应的研究相一致。然而，在bcl-2抑制剂的情况下，巩膜中缺乏bcl2甲基化似乎有相反的作用，使这些癌症对维奈托克敏感，可能通过启动的bim:bcl-2复合物。我们的研究结果与最近一篇关于巩膜细胞系维奈托克（威托克）体外活性的报道相一致，也与bcl-2表达与维奈托克（威托克）活性的相关性相一致。　　

　　另外，lam等人最近报道了维奈托克使巩膜细胞系对bet抑制增敏。这些以前的报告支持，在巩膜的威尼托克莱斯的潜力。在这里，我们显着扩大这些发现，证明了一个子集的巩膜是独特敏感的维奈托克在实体肿瘤细胞类型，除了mycn-扩增神经母细胞瘤，单剂维奈托克在高bcl-2表达病人来源的异种移植物和细胞系来源的异种移植物中显示抗肿瘤效果。　　

　　这些结果提供了一个理论基础，评估临床疗效威尼托克劳斯在一个生物标志物选定的巩膜人口。另外，我们还发现其他bcl-2家族基因的表达并不能提高对bcl-2基因表达的预测能力。最后，我们发现bcl2启动子的甲基化在表达低水平bcl2mrna的细胞系中增加，尽管有基因扩增的证据，鉴定了一个潜在的表观遗传成分在巩膜细胞中调控bcl2。这些敏感的癌细胞在蛋白水平上有高bcl-2表达，在bcl2mrna水平上有高表达。总之，这项研究为fda批准的药物维奈托克（威托克）在高bcl-2表达巩膜细胞的临床试验，提供了生物标志物指导的理论基础。目前在老挝东盟可以买到维奈托克的仿制药，价格很便宜，适合我国的患者。详情请扫码咨询：