索拉非尼/多吉美对肝癌耐药机制作用

　　肝细胞癌是全球范围内与癌症相关的死亡的主要原因，目前在所有癌症中发病率上升最快。索拉非尼（多吉美）最初被确定为多种致癌激酶的抑制剂，并且仍然是晚期肝癌的唯一获批的全身疗法。在肝癌患者中已发现对索拉非尼有获得性耐药，这导致预后不良。在这里，我们表明金属硫蛋白1G是人类HCC细胞索拉非尼耐药性的关键调节剂和有希望的治疗靶标。

　　索拉非尼显着诱导MT-1G的mRNA和蛋白表达，但其他临床相关的激酶抑制剂却没有明显的诱导作用。转录因子核因子红系相关因子的激活，而不是p53和缺氧诱导因子1-alpha的激活，对索拉非尼治疗后MT-1G表达的诱导至关重要。重要的是，MT-1G的遗传和药理抑制作用增强了索拉非尼的体外和肿瘤异种移植模型的抗癌活性。MT-1G在索拉非尼耐药中发挥作用的分子机制涉及抑制铁的形成，调节细胞死亡的一种新形式。 RNAi抑制MT-1G会增加谷胱甘肽耗竭和脂质过氧化作用，这有助于索拉非尼诱导的肥大病。

　　肝细胞癌是最常见的肝癌类型，是全世界与癌症相关的死亡的第二大主要原因，尤其是在发展中国家。在发达国家由于旧的丙型肝炎病毒感染，饮酒，肥胖症几乎流行，以及与代谢综合征相关的非酒精性脂肪肝的进展，肝癌的发病率正在增加疾病。在过去的几十年中，肝癌的治疗已发生了显着变化，其中包括肝切除，肝移植，通过肝动脉的靶向化疗和全身疗法等治疗性选择。

　　对于不适合手术切除的晚期HCC患者，索拉非尼是首个且仍是唯一获批的系统疗法。索拉非尼的抗肿瘤功效与Ser/Thr激酶Raf和几种受体酪氨酸激酶的抑制有关，包括血管内皮生长因子受体和表皮生长因子受体。在两项晚期HCC患者的随机III期临床试验中，索拉非尼治疗与安慰剂组相比，可改善进展时间并将总生存期延长8和3个月。从这些临床试验中有限的生存获益表明，HCC细胞中存在主要的和获得性的索拉非尼耐药机制。

　　金属硫蛋白是一种低分子量且富含半胱氨酸的蛋白质，可响应各种环境应激因素而高度诱导。 MT在重金属排毒和抗氧化剂中起关键作用。哺乳动物MT具有四个主要成员。MT-1和MT-2在肝脏中普遍表达，而MT-3和MT-4分别主要在脑组织和鳞状上皮细胞中表达。尽管MT-2，MT-3和MT-4蛋白由单个基因编码，但MT-1蛋白包含由一组13个MT-1基因编码的许多亚型。

　　尽管越来越多的证据表明MT的表达是多种恶性肿瘤中肿瘤进展和耐药性的预后因素，但是MT在HCC细胞索拉非尼的抗肿瘤活性中的表达和作用仍然不清楚。在这项研究中，我们证明了MT-1G的上调通过抑制铁素体沉着病有助于索拉非尼耐药。此外，在体外和体内抑制MT-1G的表达和活性可增强索拉非尼在HCC细胞中的抗癌活性。总的来说，我们的发现不仅确定了索拉非尼耐药的新机制，而且还暗示了MT-1G与肥大症之间的新联系。从取自肝切除术的HCC患者的组织中分离肝细胞。肝细胞的分离使用Berry和Friend开发的改良的“两阶段”胶原酶程序进行。索拉非尼现在还是非常推荐大家购买的，更多详情可咨询下方微信。