帕博西尼/爱博新是早期乳腺癌抗阿那曲唑治疗的活性抗增殖剂

　　分离细胞因子依赖性激酶(cdk)4/6促进雌激素受体阳性(er+)乳腺癌细胞增殖。这项单臂ii期新辅助试验(neopalana)评估了cdk4/6抑制剂帕博西尼在原发性乳腺癌中的抗增殖活性，作为辅助研究的前奏。临床ii/iii期er+/her2-乳腺癌合格患者接受阿那曲唑1毫克，每日4周(第0周期)(使用goserelin，如果绝经前)，然后在第1天第1周期(第1-21天)加入帕博西尼(每日125毫克)，共4个28天的周期，除非c1d15/67>10%。阿那曲唑一直持续到手术开始，手术开始后3-5周。随后患者在手术前立即接受额外的10-12天的帕博西尼(第5周期)。在基线，c1d1，c1d15，和手术的一系列活组织检查，分析ki67，基因表达和突变图谱。主要终点为完全细胞周期阻滞(ccca:centralki67<2.7%)。

　　结果50名患者被纳入。阿那曲唑中加入帕博西尼明显提高cca率(c1d1587%vsc1d126%，p<0.001)。帕博西尼增强了阿那曲唑单药治疗的细胞周期控制，而不考虑管腔亚型(avsb)和pik3ca状态，并在广泛的临床病理和突变图谱中观察其活性。第5周期麻醉抑制帕博西尼冲洗术后ki67的恢复。结论：帕博西尼是早期乳腺癌抗阿那曲唑治疗的活性抗增殖剂，但延长给药时间可能是维持其疗效的必要条件。

　　试验证明，在单独应用ai不完全的情况下，帕博西尼对腔性乳腺癌具有强有力的抗增殖作用。C1d15(加帕博西尼后2周)的ccca(ki67≤2.7%)达到87%(90%ci75-94%)，而c1d1的ccca(90%ci17-41%)达到28%(90%ci17-41%)。这项研究在总体人群和pik3cawt(79%，90%ci62-90%)和mutcohorts(100%，90%ci83-100%)中都达到了主要终点。

　　无论是否pik3ca基因突变、绝经状态、肿瘤组织学及分级，均可显著提高肿瘤细胞的ccca率和抑制肿瘤细胞的增殖。在不同的基因组背景下观察了帕博西尼的功效，包括pten、tp53和runx1的体细胞突变，这些突变与内分泌耐药有关。值得注意的是，单个her2-e肿瘤携带rb1p.e323fs位移突变，正如临床前研究所预期的那样，对帕博西尼耐药。Ki67对帕博西尼敏感的2例(c1d1>2.7%，c1d15≤2.7%)在基线活检中发现rb1基因突变，pd131(rb1p.a562p和p.s576*)和pd203(rb1p.i532n缺失)。虽然测序深度相对较高(92-400x)，在低vaf的情况下，rb1p.i532n在随后的时间点消失的解释包括可能空间分离的活检组织中的肿瘤内异质性，治疗后的克隆进化，或测序人工关节。

　　虽然之前的手术前机会窗研究随机抽取患者单独服用来曲唑2周(臂1，n=2)，或核环唑2，400毫克(臂每日，n=6)，或核环唑3，600毫克(臂每日，n=3)，报告ki67的平均下降率为69%(38-100%)，96%(78-100%)和92%(75-100%)，分别在第1、2和3条臂上，小样本容量限制了对来曲唑的增加抗增殖作用的结论。因此，目前的研究提供了初步的生物标志物证据，表明cdk4/6抑制剂在原发性乳腺癌中的增强抗增殖作用超过了人工智能单独应用的增强作用，支持了在辅助设置中研究帕博西尼对于腔静脉型乳腺癌前期和绝经后妇女的辅助作用。

　　er乳腺癌丰富了pik3ca突变的激活，基于有前景的临床前数据，人们对开发pi3k抑制剂非常感兴趣。然而，在临床试验中，pan-pi3k抑制剂的疗效受到了剂量限制毒性的限制，包括皮疹、腹泻和转氨酶升高，而甲型特异性抑制剂仍在临床试验评估中。强有力的anti-proliferative效应和良好的安全性帕博西尼pik3ca基因突变和wt人群中观察到这个试验与数据一致paloma-3，添加帕博西尼fulvestrant显著改善pfs不管pik3ca基因突变状态转移性乳腺癌患者的细胞自由肿瘤dna分析。

　　有趣的是，本试验中所有6个耐药肿瘤均为pik3cawt。然而，这种明显的关联可能是由于所分析的所有pik3ca突变肿瘤均为管腔肿瘤，而pik3cawt肿瘤中有2个为非管腔肿瘤。由于大部分的pik3cawt肿瘤对帕博西尼均有反应，因此决定使用cdk4/6抑制剂不应基于pik3ca的突变状态。然而，由于最初集中于pik3cawt队列，我们可能在本试验中针对更耐药人群进行了强化。

　　这一结果表明，palboclcib的抗增殖作用是可逆的，尽管4个月的治疗。尽管如此，数据表明在辅助治疗中仍需要持续给药4个月以上。有趣的是，一位患者在c1d15和cycle5帕博西尼出现了初始ccca，但在手术中ki67出现升高，提示获得性耐药的发展。为了避免在ki67分析中出现分析前、分析和评分差异，本试验采用了标准化的样本采集方法，通过提供活检/装运试剂盒、集中处理、ki67染色和病理医师引导的影像学分析，这些方法已证明可以产生可重复的ki67水平，预测临床结果。

　　重要的是，本研究通过pam5011-基因增殖评分和基因表达通路分析，复制了帕博西尼相对于单药阿那曲唑基于ki67的抗增殖作用，为集中的ki67基因作为多中心新辅助试验的生物标志物终点提供了可行性和有效性。

　　尽管对于较丰富的肿瘤有资格要求，但肿瘤群体的分子特征相当不均匀。Pam50分析支持帕博西尼在luma和lumb乳腺癌中的应用，然而帕博西尼对于lumb肿瘤尤其重要，因为它们更经常单独出现肿瘤持续增殖，预后更差。与临床前的观察一致，在这项研究中，非腔性乳腺癌对帕博西尼均无反应。这些数据表明pam50分型在cdk4/6抑制剂的临床试验中具有潜在的价值。基于ki67在c1d1和c1d15水平的三个反应组清楚地表明，一个乳腺癌子集(26%)能够通过阿那曲唑单独达到cca。然而，到目前为止还没有明确的基线生物标志物来确定这个群体，帕博西尼有可能被避免。

　　因此，循序治疗的方法和治疗过程中的生物标志物分析可以为个体化的反应评估和治疗提供一个平台，除了非流明亚型作为帕博西尼的潜在耐药标志物之外，g1细胞周期蛋白(g1cyclin)、cdks和cdk抑制剂的基因表达分析表明，对帕博西尼的耐药似乎与治疗过程中ccnd3、ccne1和cdkn2d的表达持续升高有关。

　　有趣的是，这三个基因都是已知的e2f1转录靶基因，它们可能与cdk4/6抑制相关。临床前研究已经观察到ccne1增益和对cdk4/6抑制的抵抗之间的联系，可能是通过激活cdk2实现的。基因芯片分析表明，阿那曲唑显著抑制了经典er调节基因和细胞周期通路，这一发现与先前报道的新佐剂ai诱导的基因表达改变相一致。虽然加入帕博西尼进一步减少了细胞增殖，但是在c1d1和c1d15之间没有观察到er调节基因表达的显著变化，这与帕博西尼对cdk4/6的选择性作用相一致。引人注目的是，与c1d1相比，只有6个基因在c1d15的表达水平进一步显著降低，说明er信号和cdk4/6激活之间存在紧密联系。

　　这项研究有几个局限性，包括样本量适中，缺乏与ki67反应相关的长期随访数据。虽然我们清楚地观察到单独使用阿那曲唑和添加帕博西尼的敏感性有三种反应类型，但小样本限制了我们阐明帕博西尼（爱博新）耐药的潜在分子机制的能力。总之，这项50例患者的单臂、2队列(pik3cawt和pik3camut)、多中心新辅助剂ii期研究为cdk4/6克服原发性乳腺癌体细胞内源性阻力的原理提供了证据。治疗阻力与非腔性亚型的相关性以及包括ccnd3、ccne1和cdkn2d在内的e2f靶基因在治疗过程中的持续表达表明耐药肿瘤中e2f转录的持续激活，需要进一步研究这一肿瘤亚型的细胞周期抑制方法。帕博西尼（哌柏西利）在孟加拉碧康和老挝东盟都可以买得到，详情请扫码咨询：