索拉非尼/多吉美对于缺氧诱导因子的作用

　　据报道，低氧赋予索拉非尼（多吉美）在髓样白血病，肾或胃癌细胞中的耐药性，并与肝癌细胞对不同抗癌药的获得性耐药有关。事实上，Liang等报道索拉非尼在HCC皮下小鼠肿瘤模型中的持续给药会增加HIF-1α的蛋白水平和转录活性。同样，与索拉非尼敏感或未经治疗的HCCs相比，从索拉非尼耐药患者获得的HCC组织显示出更高的肿瘤内缺氧和HIF-1α表达。由于HIF-1α蛋白的稳定，索拉非尼耐药与多药耐药蛋白1（MDR1），葡萄糖转运蛋白1（GLUT-1）和VEGF的表达增加相关。此外，据报道，参与调节细胞间和细胞-基质相互作用的蛋白质galectin-1途径的下游靶标，被定义为索拉非尼耐药的预测标志物。

　　β-2肾上腺素能受体（ADRB2）信号通过以Akt依赖的方式干扰beclin1 /磷脂酰肌醇-3激酶VPS3 /自噬相关蛋白14复合物来负调节自噬，促进HIF-1α的稳定，重新编程HCC的葡萄糖代谢细胞，并导致索拉非尼耐药性的获得。一项报道支持糖酵解在索拉非尼耐药中的这种作用，其中HIF-1α激活通过放大糖酵解酶（例如GLUT-1和己糖激酶2（HK2））的表达来加速糖酵解速度，从而支持细胞存活。线粒体吞噬是一种特定的自噬形式，在缺氧条件下，通过上调HIF-1α，B细胞淋巴瘤2 /腺病毒E1B 19 kDa相互作用蛋白3（BNIP3）和BNIP3样的线粒体靶标而被激活。据描述，线粒体对肿瘤细胞具有细胞保护作用。然而，不幸的是，索拉非尼治疗不能消除这一过程。

　　此外，考虑到HIF-1α和HIF-2α亚基之间的反馈机制，可以认为索拉非尼治疗可能通过抑制HIF-1α，促进索拉非尼耐药性和更积极的肿瘤生长而上调HIF-2α。证实索拉非尼通过抑制HIF-1α的低氧反应开关上调HIF-2α，通过激活HIF-2α/转化生长因子（TGF）-α/表皮生长因子受体（EGFR）促进低氧HCC细胞的耐药性途径）并增加VEGF和细胞周期蛋白D125的表达。另一项研究发现，索拉非尼治疗可增强HIF-2α的积累，有助于减少雄激素受体（AR），这与HCC的进展和转移有关。此外，Liu等人报告了一种反馈机制，并描述了HIF-2α的增加正调控β-catenin/ Myc原癌基因蛋白（c-Myc）的表达，而c-Myc直接上调了增殖细胞核抗原（PCNA）。在低氧条件下，HCC细胞中的表达增加，从而增加索拉非尼耐药性所涉及的增殖。 Zhu等也支持HIF-2α参与缺氧保护HCC细胞免受索拉非尼影响的过程。肝细胞生成素Cn（HPPCn）是从肝刺激物质中分离出来的一种生长因子，可通过促进HCC中细胞的生长和转移来提高HIF-2α的水平，从而促进索拉非尼的耐药性。此外，在缺氧的微环境下，Akt介导的前哨蛋白特异性蛋白酶1（SENP1）上调解释了HPPCn诱导的HIF-2α积累。另一项研究证实索拉非尼过度表达HIF-2α可通过下调氧化还原酶HTATIP2（TIP30）50促进HCC侵袭和转移。

　　这些研究证实了HIF的高表达与对索拉非尼的耐药现象之间的现有关系，表明低氧显着影响索拉非尼的治疗，克服耐药性的一种有前途的方法是针对这些因素。不同的研究表明，持续的索拉非尼治疗导致肿瘤内缺氧增加，这与通过HCC的HIF稳定作用降低索拉非尼的敏感性有关，并报道了靶向HIF-1α可以改善索拉非尼的疗效。 Liang等人提出，持续的索拉非尼治疗引起的缺氧会通过HIF-1α和核因子κB（NF-κB）激活而导致肝癌索拉非尼耐药。索拉非尼和姜黄素类似物EF24的组合可通过促进HCC细胞中VHL依赖性HIF-1α的蛋白酶体降解来克服低氧介导的索拉非尼耐药性，从而导致其靶基因MDR1，GLUT-1受到抑制，VEGF和NF-κB的活性。现在索拉非尼的价格也是比较贵的，所以更加推荐仿制药的购买，印度版的索拉非尼仿制药非常便宜，更多详情可咨询下方微信，