利普卓奥拉帕尼作为维持疗法还是与化学疗法联用

　　奥拉帕尼（利普卓）作为维持疗法还是与化学疗法联合使用？已经描述了PARP抑制剂和DNA破坏剂如顺铂，卡铂或环磷酰胺之间的协同作用。因此，与其他化疗剂奥拉帕尼的组合似乎有希望的。在一项随机，开放标签的II期研究中，铂类敏感性复发性HGSOC患者接受卡铂和紫杉醇的联合治疗，并与奥拉帕尼或仅化疗联合维持。实验组的PFS显着增加（12.2个月vs 9.6个月；p= 0.0012），且BRCA突变患者的改善更大。组合臂中报告的毒性增加以及仅在维持阶段发散的曲线形状似乎表明，与仅维持相比，该组合没有其他好处。

　　为了朝卵巢癌患者的一线治疗迈进，最近完成了一项SOLO-1试验。SOLO-1试验是一项随机的III期研究，奥拉帕尼在FIGO III-IV期BRCA突变的卵巢癌患者中完成一线铂-紫杉醇一线化疗后维持。已经报道了PARP抑制剂和抗血管生成剂之间的协同作用，可能是由于抗血管生成剂对DNA修复机制的下调。单独使用奥拉帕尼联合西地尼单抗与奥拉帕尼联合治疗，对铂敏感，高铂，高剂量的PFS（分别为17.7和9.0个月；p= 0.005）和RR（分别为79.6％和47.8％；p= 0.002）显着增加。卵巢肿瘤。

　　结合奥拉帕尼和bevacizumab进行的I期研究；患有晚期癌症的患者每两周接受一次递增剂量的奥拉帕尼（100、200和400 mg BID，胶囊剂型）联合贝伐单抗10 mg / kg静脉注射。共有12位患者入选，作者得出结论，奥拉帕尼400 mg BID和贝伐单抗10 mg / kg的组合耐受性良好，代表了未来试验的最大耐受剂量。

　　PAOLA-1是一项正在进行的ENGOT / GCIG III期临床试验，评估了奥拉帕尼（片剂）与安慰剂联合贝伐单抗联合作为维持治疗的IIIB-IV期高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌患者的标准一线铂金治疗。基础化疗加贝伐单抗。具有强大的临床前原理的另一个有趣的组合是PARP抑制剂和PI3K抑制剂之间的关联。Juvekar等人报道了在BRCA1突变的乳腺肿瘤中PI3K抑制剂BKM120和奥拉帕尼之间存在体内协同作用，因此表明PI3Kα在DNA损伤反应中具有重要作用。

　　在奥拉帕尼和BKM120的I期研究中，招募了患有乳腺癌或卵巢癌的患者。在gBRCAm和gBRCAwt患者中均观察到临床获益，但联合使用需要减少BKM120剂量。需要II期随机研究来进一步确定PI3K / PARP抑制剂组合与单独的PARP抑制剂相比的功效。

　　Michalarea等人最近提供了奥拉帕尼与AKT抑制剂AZ5363组合的数据。常见（> 15％）的G1-2毒性为恶心，呕吐，疲劳，腹泻和贫血。根据耐受性，该组合的II期推荐剂量确定为640 mg BID 2/7 AZD + 300 mg BID奥拉帕尼。PARP抑制剂代表了非常有趣的药物，可干扰HRD缺乏症患者的DNA修复机制（这一过程称为合成杀伤力）。在使用这些药物的所有疾病中，这些药物均具有出色的临床活性和可控的毒性特征。

　　奥拉帕尼是欧洲批准用于维持BRCA突变，铂类反应性患者，在美国作为BRCA突变患者中的单一药物，以前接受过至少三个化疗方案。鉴于不断发现的几种新药，奥拉帕尼的未来将升级为单独治疗（SOLO-1试验正在进行）或与贝伐单抗联合（PAOLA-1试验正在进行）以及在非gBRCA患者中新诊断疾病的治疗与BRCA无关的HRD损伤的基因。其他有趣的组合是免疫治疗和PI3K-AKT抑制剂。令人兴奋的感觉是，这些新化合物至少在部分患者中会保留并改变疾病的自然病史–实际上，最初参与研究19的患者中有15％的患者在接受> 5年治疗后仍接受奥拉帕尼治疗。微信扫描下方二维码了解更多：