维奈托克/威托克通过线粒体途径诱导神经母细胞瘤细胞凋亡

　　维奈托克（威托克）取代了BCL-2中的BIM，并通过线粒体途径诱导神经母细胞瘤细胞凋亡，但是MCL-1的上调和MCL-1隔离BIM是抵抗的主要机制。在大肠癌中，靶向MCL-1克服了对ABT-737和维奈托克的耐药性，并且已经在体内外研究了基因治疗方法。在对多西他赛敏感和耐药的前列腺癌中，BCL-XL似乎是细胞存活的关键因素，因为navitoclax（而非维奈托克）显着增强了多西他赛在人前列腺癌细胞系和异种移植小鼠模型中的抗肿瘤功效。 相反，在表达雌激素受体的乳腺癌中，BCL-2似乎是关键的靶标，因为尽管有大量的BCL-XL表达，但在异种移植物中观察到了维奈托克或ABT-737的相似功效。

　　此外，在这种情况下，BH3模拟物已被证明可以抵消他莫昔芬诱导的子宫内膜增生，并增强其抗肿瘤功效，并与PI3K / mTOR双重抑制剂在细胞凋亡诱导中协同作用。尽管BCL-XL和MCL-1尚无任何化合物在临床上，但已经持续了许多年。据报道，Maritoclax是一种选择性的MCL-1拮抗剂，能够破坏BIM-MCL-1相互作用并促进MCL-1的蛋白酶体降解，从而显着增强ABT-737对抗多种血液系统恶性肿瘤的功效，表明该化合物还可能通过独立于MCL-1的机制起作用。在早期假定的MCL-1抑制剂中，TW-37是一种以BAK依赖性方式在需要MCL-1存活的细胞中诱导凋亡的药物，但TW-37诱导的细胞凋亡也部分取决于NOXA。

　　BI97D6是pan-BCL-2家族抑制剂，已显示可破坏Mcl-1 / Bim和Bcl-2 / Bax相互作用并诱导AML细胞中BAX / BAK依赖性凋亡，从而克服了MCL-1介导的耐药性UMI-77是一种新型的选择性MCL-1抑制剂，它通过与MCL-1的BH3结合槽结合来阻止MCL-1与BAX和BAK的异二聚化，并诱导BAX / BAK-胰腺癌细胞的依赖性凋亡在胰腺癌的异种移植模型中，它也有效地抑制了肿瘤的生长。这些研究人员还报道了选择性取代MCL-1的3-取代的N-芳基磺酰胺化合物的发现，破坏了内源性MCL-1与生物素化的NOXA-BH3肽之间的相互作用并导致BAX过表达MCL-1的人白血病细胞系和lines-myc淋巴瘤/ BAK依赖性细胞死亡，而过表达BCL-2的细胞不依赖于/BAK。

　　特别是，在肺癌中，BCL-XL可能比BCL-2更相关，而BCL-XL-B可能是更有效的治疗靶标。发现选择性抑制剂BXI-61和BXI-72比ABT-737表现出对人类肺癌的更大效力，体内血小板减少症较少。BCL-2对嗜中性粒细胞存活很重要，因此，嗜中性白血球减少症对烯酮对靶点的不良反应。与多西他赛合用时，Navitoclax抑制BCL-2和BCL-XL均引起中性粒细胞减少，但在使用BCL-XL的临床前研究中避免了这个问题选择性抑制剂A-1155463和A-1331852与多西紫杉醇联合使用可对抗多种实体瘤，同时保持较高的疗效。

　　A-1210477是一种有效且选择性的MCL-1抑制剂，它以足够的亲和力与MCL-1结合破坏BIM-MCL-1复合物并诱导在MM和非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系中，通过BH3分析或使用siRNA显示出MCL-1依赖性，从而通过线粒体途径引起细胞凋亡。A-1210477与navitoclax协同作用可杀死多种癌细胞系。A-1210477在BCL-2高非霍奇金淋巴瘤（NHL）细胞系中与维奈托克协同作用，在BCL-2低NHL细胞系中与navitoclax协同作用，使用维奈托克或A-1155463的化学分离研究表明BCL-XL抑制是后者协同作用的主要驱动力。S63845是最近被描述的MCL-1抑制剂，可在MM，白血病和淋巴瘤细胞中有效诱导BAX / BAK依赖性线粒体凋亡，并在小鼠中表现出对多种不同肿瘤类型的有效体内抗肿瘤活性，并且具有良好的耐受性。在皮摩尔浓度下抑制MCL-1并引起工程细胞系中MOMP和caspase活化以及抑制原代MM和AML细胞增殖的其他化合物，如果您想购买这款药物？更多详情可咨询下方微信。