赛可瑞/克唑替尼的药代动力学和安全性的评估

　　一项1期研究评估了赛可瑞（克唑替尼）在肝功能不全患者中的药代动力学和安全性的影响。根据修改后的美国国家癌症研究所器官功能障碍工作组标准和组分配[正常（A1和A2），轻度（B），中度（C1和C2）或重度（D）]对患者的肝功能进行剂量分配。主要药代动力学终点包括浓度-时间曲线下的面积（以每日暴露量（AUC每天）和稳态下的最大血浆浓度（Cmax））。安全终点包括不良事件的类型，发生率，严重性以及与克唑替尼的关系。

　　结果：肝功能正常患者的每日AUC和Cmax分别为7107 ng h / mL和375.1 ng / mL（A1）和5422 ng h / mL和283.9 ng / mL（A2）。B，C2和D组相对于A1组的调整后几何平均值的AUC日和Cmax比分别为91.12和91.20、114.08和108.87、64.47和72.63。75％的患者发生了任何与治疗相关的不良反应（TRAE）；3/4级TRAE发生率为25％，包括疲劳（6％），低钠血症（5％）和高胆红素血症（3％）。

　　结论：对于轻度肝功能不全的患者，建议不要调整批准的250 mg每日两次（BID）的克唑替尼剂量。对于中度肝功能不全的患者，推荐剂量为200 mg BID，对于严重肝功能不全的患者，建议剂量不应超过每日250 mg。不良反应在肝功能不全组之间一致。

　　克唑替尼是一种有效的口服小分子间变性淋巴瘤激酶（ALK），间充质上皮转化因子/肝细胞生长因子受体（c-Met），南芥原始受体（RON）和c-Ros癌基因1（ROS1）抑制剂。受体酪氨酸激酶。克唑替尼被批准为ALK阳性和/或ROS1阳性非小细胞肺癌的第一靶向治疗。克唑替尼的批准剂量方案为每日两次250毫克（BID）。

　　已证明克唑替尼在体外和临床评估中均经历广泛的代谢。在健康受试者的质量平衡研究中，尿液中仅检测到约2％的克唑替尼剂量不变（平均22.2％的尿液排出量）。尽管在粪便中恢复的克唑替尼含量不变，占给药剂量的53％，但它很可能代表了未吸收的药物。在另一项针对健康受试者的研究中，克唑替尼的绝对口服生物利用度被确定为43％。

　　在人体质量平衡研究中，血浆，尿液和粪便中检测到许多克唑替尼的代谢产物。由于药物的代谢主要发生在肝脏中，因此肝功能可能会对消除进行广泛代谢的药物（例如克唑替尼）产生潜在影响。由于肝脏在消除克唑替尼中的重要性以及可能需要使用克唑替尼来治疗肝功能也受损的癌症患者，因此确定肝功能损害对药代动力学（PK）和安全性的影响很重要克唑替尼，并以此为基础来确定在这些患者中是否需要调整剂量。

　　克唑替尼的初始临床试验将入组患者的实验室异常程度降至最低甚至没有实验室异常，这表明肝功能损害，包括初始血清总胆红素（TB）> 1.5×正常上限（ULN）或转氨酶> 2.5×ULN。在临床试验中，肝转氨酶[天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）]升高是克唑替尼治疗的患者中最常见的不良事件（AE），并且可通过降低剂量或中断治疗而逆转。

　　从两个单臂试验患者谁收到克唑替尼250mg的BID ALK阳性非小细胞肺癌甲汇总分析（Ñ= 588）显示与治疗相关的ALT和AST升高分别发生在73例（12％）和52例（9％）患者中。分别有24（4％）和10（2％）患者发生3或4级ALT和AST升高。转氨酶升高最多发生治疗的前两个周期内，并且是可逆的治疗中断，与大多数患者在相同或更低的剂量恢复克唑替尼治疗。

　　此外，稀有（1％<）严重的肝毒性，包括治疗相关的肝毒性的分离致命箱子的情况下，已经报道了在与克唑替尼治疗的患者。然而，对于有肝功能不全的实验室证据的克唑替尼PK和安全性的知识仍不完全，并且尚无系统收集的数据可为这些患者提供剂量建议。微信扫描下方二维码了解更多：