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依鲁替尼在慢性淋巴细胞白血病中的应用【三甲医院推荐】

时间:2017-07-12 16:29 来源:成都cdcoslm 作者:伊布替尼

康安途海外医疗 我们知道慢性淋巴细胞白血病(CLL)是一种淋巴细胞克隆性增殖的肿瘤性疾病,淋巴细胞在骨髓、淋巴结,血液,脾脏、肝脏及其他器官聚集。大多数病例为B细胞的克隆性增殖(即B-CLL),极少数为T细胞表型(即T-CLL)。随着对CLL发病机制的深入认识以及靶向药物的发展,越来越多的新药逐步被批准应用于CLL的治疗和临床研究中。康安途海外医疗将详细讨论布鲁顿酿氨酸激酶抑制剂(依鲁替尼/伊布替尼Ibrutinib)在这种疾病中的临床应用。
 

Ibrutinib
Ibrutinib制药厂家julphar 
 

一、BCR信号通路与BTK抑制剂Ibrutinib
 

BCR由膜表面免疫球蛋白(SmIg)和CD79a/CD79b异源二聚体组成,SmIg能够识别、结合抗原,CD79a/CD79b则参与信号的转导,是CLL细胞生存的驱动因素。
 

布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’styrosine kinase,BTK)是 BCR 通路的关键酶,属于非受体型酪氨酸激酶Tec家族,其表达于造血细胞中,尤其是B细胞,在T细胞或正常浆细胞中不表达。BTK在B细胞受体信号转导中起关键作用,帮助促进CLL细胞的生存和增殖。
 

Ibrutinib(依鲁替尼/伊布替尼)是第一个针对BTK的共价激酶抑制剂,通过与靶蛋白BTK活性位点半胱氨酸残基(Cys-481)选择性地结合形成共价键,高效、高选择性、不可逆地抑制BTK激酶及其下游的信号通路。研究发现伊布替尼可抑制B细胞受体下游的磷脂酶C-γ2(PLC-γ2)和细胞外相关激酶1/2(ERΚ)的磷酸化,下调NF-κB信号通路,并显著抑制CLL肿瘤细胞活化、增殖和迁移。
 

具体的作用机制包括:①抑制NF-κB,诱导白血病细胞凋亡;②抑制整合素,抑制细胞的黏附功能;③抑制细胞因子和趋化因子的分泌,如CXCR4、CXCR5,阻断与组织微环境的细胞因子网络,阻止细胞迁移或归巢,同时还能促使淋巴结中的肿瘤细胞向外周血转移,从而失去肿瘤细胞赖以生存的微环境。

 

依鲁替尼
依鲁替尼制药车间

 

二、依鲁替尼/伊布替尼在CLL中的临床研究及应用
 

依鲁替尼/伊布替尼在治疗复发/难治性CLL和小淋巴细胞性淋巴瘤([SLL],包括高危临床和遗传学特征)时显示出高缓解率。早期发表于NEJM上的一项Ib/Ⅱ期研究显示,分别使用每日一次420 mg或840mg的依鲁替尼/伊布替尼治疗复发/难治性CLL,总反应率(ORR)均71%,部分缓解率(PR)分别为20%和15%。随访26个月,预计无进展生存率(PFS)和总生存率(OS)分别为75%和83%。疗效与治疗前的临床和遗传学危险因素包括疾病晚期、既往接受方案数及17p-等均无关。伴p53缺失患者的26个月时的预计PFS和OS显著优于先前接受过的其他治疗;更惊奇的是,传统治疗预后差的U-IGHV者较突变者起效更快、疗效更好,与既往基础研究一致,这进一步证明了BCR通路在U-IGHVCLL发病中发挥更重要的作用。治疗过程中不良反应较少,主要为1/2级一过性腹泻、疲乏和呼吸道感染等。
 

Byrd等报道了一项纳入116例年龄超过65岁的CLL患者经依鲁替尼/伊布替尼治疗后的试验结果。受试者包括31例初治患者、61例复发/难治患者和24例伴高危因素的患者,中位随访时间分别为16.6、17.3和10.3个月, ORR分别为71%、67%和50%。初治和复发/难治患者22个月的PFS分别为96%和76%,OS分别为96%和85%。
 

另外,一项全球多中心、随机化的Ⅲ期试验比较了依鲁替尼/伊布替尼与苯丁酸氮芥治疗老年初治CLL/ SLL患者的疗效。中位随访18.4个月。结果显示,与苯丁酸氮芥组相比,伊布替尼组的PFS及OS较高,并且淋巴结缩小超过50%及脾脏缩小者比例也明显更大,不良反应所致的终止治疗者比例更低。该研究结果提示依鲁替尼/伊布替尼对合并有不良预后因素的老年初治CLL/SLL患者安全有效,有望成为该类患者的一线治疗方案。
 

依鲁替尼/伊布替尼初治会伴有淋巴细胞增多,同时常伴淋巴结/脾缩小。原因不是疾病进展,而是由于药物的独特的作用机制,将CLL细胞从骨髓、淋巴结及脾脏动员至外周血。然而,治疗388〜868天后部分患者出现耐药,主要系BTK的C481S突变导致与依鲁替尼/伊布替尼的结合由不可逆转为可逆性结合,耐药患者大多伴复杂核型及P53基因缺失。
 

Burger等报道了依鲁替尼/伊布替尼联合利妥昔单抗治疗高危CLL的Ⅱ期临床试验结果,39例可评估患者的ORR为95%。20例伴17p-或TP53突变患者的ORR为90%,18个月的PFS和OS分别为78%和84%,主要的不良反应是感染。该研究表明,依鲁替尼/伊布替尼联合治疗较单药治疗明显提高了早期反应率,同时证实依鲁替尼/伊布替尼联合利妥昔单抗治疗伴高危因素CLL患者安全有效。
 

另外,研究人员探讨了依鲁替尼/伊布替尼联合奥法木单抗治疗复发/难治+高危组CLL的疗效。根据药物的应用顺序分为伊布替尼为主导联合奥法木单抗组、两药同时应用组及奥法木单抗为主导联合伊布替尼组。结果显示,依鲁替尼/伊布替尼为主导联合奥法木单抗组显示出显著获益(,ORR为100% vs 79% vs 71%,12个月PFS为89% vs 85% vs 75%)。因此,研究越来越着重于探讨依鲁替尼/伊布替尼早期用药和联合用药,以获得更好的反应率和更长的生存期。
 

另外,最近多中心回顾性研究显示,178例因各种原因终止BCR激酶抑制剂(KI)治疗的患者中:143例应用依鲁替尼/伊布替尼,35例Idelalisib,中位PFS及OS分别为10.5个月和29个月,且最初的KI选择对PFS或OS无影。同时,研究人员也分析了进行KI切换(依鲁替尼/伊布替尼→Idelalisib或Idelalisib→依鲁替尼/伊布替尼)的患者,ORR 50%,SD 30%;其中,依鲁替尼/伊布替尼→Idelalisib的患者ORR为28%,治疗中位时间为4个月,SD 45%;而Idelalisib→依鲁替尼/伊布替尼患者的ORR为64%,治疗中位时间为7.5个月,SD 23%;但KI切换未影响PFS或OS率。在用药方面,Idelalisib比依鲁替尼/伊布替尼出现了更多的剂量调整以及中断用药情况。
 

三、结语
 

依鲁替尼/伊布替尼为口服药、副作用小、疗效好且受不良预后因素影响小,特别适合老年、有较多并发症及难治、高危患者,为符合CLL疾病特点的理想药物。最常见的不良反应是轻度腹泻、恶心、疲劳、上呼吸道感染、呕吐、皮疹、呼吸困难、水肿,呈自限性、不需要任何干预性治疗。伊布替尼通常不会引起骨髓抑制。2013年7月,FDA批准伊布替尼用于治疗套细胞淋巴瘤(MCL),随后又批准伊布替尼用于治疗先前至少接受过1种药物治疗且病情继续进展的CLL以及伴17p缺失的高危CLL。
 

依鲁替尼/伊布替尼不可逆地抑制BTK,从而抑制肿瘤细胞的生长并促进其凋亡,已成为B细胞恶性肿瘤治疗的新选择。该药耐受性好,不良反应发生率低,是血液肿瘤治疗方法的重大进步。后期应进一步探讨其疗效持续时间、有效的联合方案、耐药性、长期用药安全性等,进而获得更多数据来优化伊布替尼治疗组合,进而为血液肿瘤患者提供更好的治疗选择。


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(责任编辑:康安途海外医疗)

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