目的：第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂奥希替尼AZD9291被批准用于治疗对前代药物产生耐药性的EGFRT790M阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。据报道，获得性EGFRC797S突变可介导一些患者对奥希替尼AZD9291的耐药性。然而，剩余的抗性机制在很大程度上是未知的。
实验设计：我们使用靶向二代测序(NGS)对93名奥希替尼AZD9291耐药肺癌患者的样本（主要是无细胞DNA(cfDNA)和12名患者的匹配预处理样本）的416个癌症相关基因进行了突变分析。体外进行了实验以在功能上研究确定的次级EGFR突变。
结果：EGFRG796/C797、L792和L718/G719突变分别在24.7%、10.8%和9.7%的病例中发现，其中某些突变同时存在于1名不同患病率的患者中。L792和L718突变体显着增加了奥希替尼AZD9291的体外半数抑制浓度(IC50)，其中L718Q突变对奥希替尼AZD9291的耐药性最大，不与T790M共存时对吉非替尼耐药。对12个匹配的预处理样本的进一步分析证实，这些EGFR在奥希替尼AZD9291治疗期间获得了突变。还发现了平行或下游癌基因如MET、KRAS和PIK3CA的改变，这可能导致没有EGFR继发突变的患者对奥希替尼AZD9291产生耐药性。
结论：我们主要使用cfDNA提供了一大群奥希替尼AZD9291耐药肺癌患者的综合突变谱。除了C797突变外，EGFRL718和L792残基的新继发突变在体外和体内均赋予奥希替尼AZD9291耐药性，并且具有重要的临床和药学意义。详情请扫码咨询：
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