阿法替尼Afatinib作为EGFR突变NSCLC患者的前期治疗的疗效

　　已经进行了多项II期和III期临床试验，以评估阿法替尼作为EGFR突变NSCLC患者的前期治疗的疗效。　　

　　Lux-Lung3(LL3)和Lux-Lung6(LL6)是两项大型随机III期临床试验，将阿法替尼与铂类标准化疗进行比较。在LL3中，345名晚期EGFR突变NSCLC患者随机接受阿法替尼（每天40毫克）或铂加培美曲塞每21天的标准剂量。不允许维持培美曲塞。在该试验中，患者按EGFR突变（Del19、L858R或任何其他突变）和种族（亚洲人和非亚洲人）进行分层。实验组的中位PFS显着更长，阿法替尼为11.1个月，化疗为6.9个月（HR：0.58，95%CI：0.43–0.78；p=0.001）。外显子19缺失和L858REGFR突变患者的中位PFS(n=308）阿法替尼组为13.6个月，化疗组为6.9个月（HR：0.47，95%CI：0.34–0.65；p=0.001）。在LL6试验中，364人被随机分配到阿法替尼(n:242)或吉西他滨和顺铂(122)。　

　　阿法替尼组的中位PFS（11.0个月，95%CI9.7-13.7）明显长于吉西他滨和顺铂组（5.6个月，5.1-6.7，HR：0.28，95%CI：0.20-0.39，p<0.0001)。尽管LL3和LL6的成熟OS数据在两项试验发表时均不可用，但在LL3中209例死亡和LL6中237例死亡后对LL3和LL6进行的预先计划汇总分析显示，阿法替尼和化疗之间的中位OS没有差异。具体而言，阿法替尼组的中位OS为25.8个月（95%CI：23.1至29.3个月），联合化疗组为24.5个月（95%CI：21.1至28.1个月）（HR：0.91，p=0.37）。然而，应该注意的是，疾病进展时的高交叉率可能阻碍了观察两组之间生存差异的可能性。　　

　　根据EGFR突变状态分析OS时，阿法替尼治疗与外显子19缺失患者的OS显着延长相关（33.3与21.1个月；HR：0.54，LL3中p=0.0015和31.4与18.4个月；HR：0.64,p=0.0229)，表明这一分子定义的患者亚组可能从阿法替尼中获得额外的益处。　　

　　在获得这些数据之后，随后在Lux-Lung7(LL7)试验中将阿法替尼与标准护理吉非替尼进行了比较。LL7是一个探索阶段IIB开放标记试验，随机319EGFR-mutant治疗初治患者NSCLC接收阿法（Ñ：160）或吉非替尼（Ñ：159）。在中位随访27.3个月，中位PFS为11.0个月（95％CI：10.6-12.9）与阿法和10.9个月（9.1-11.5）吉非替尼[HR：0.73（95％CI0.57-0.95），p=0.017]和治疗失败的中位时间(TTF)，阿法替尼为13.7个月（95%CI：11.9-15.0），而吉非替尼为11.5个月（10.1-13.1）[HR：0.73（95%CI：0.58-0.92），p=0·0073]。阿法替尼组的ORR也显着更高（70%对56%，p=0.0083）。　　

　　2017年，PasArez及其同事展示了这项研究中期待已久的成熟OS数据。中位随访42.6个月后，阿法替尼组的中位OS为27.9，吉非替尼组为24.5个月[HR=0.86，（95%CI：0.66–1.12），p =0.2580]。与LL3-LL6联合分析不同，预先指定的亚组分析显示外显子19缺失患者的OS趋势相似（阿法替尼与吉非替尼）[30.7个月与26.4个月；HR：0.83（95%CI：0.58–1.17），p =0.2841]和L858R突变[25.0vs21.2个月；HR0.91,(95%CI0.62–1.36),p =0.6585]，表明外显子19缺失鉴定了一个具有不同自然史和对EGFRTKI更敏感的患者亚组。大多数患者（阿法替尼，72.6%；吉非替尼，76.8%）在停用阿法替尼/吉非替尼后至少接受过一次全身抗癌治疗；20(13.7%)和23(15.2%)名患者接受了第三代EGFRTKI。阿法替尼的更新PFS（由独立审查评估）、TTF和ORR数据显着改善。　　

　　总体而言，上述数据支持使用阿法替尼Afatinib作为前期治疗；然而，与第一代抑制剂相比，在OS方面没有提供优越性的证据。详情请扫码咨询：