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卡博替尼Cabozantinib在其他实体瘤中的研究

时间:2021-05-10 10:19 来源:康安途 作者:康安途海外就医

  我们证明了多激酶RET抑制剂卡博替尼在晚期RET重新排列的肺癌患者中是活跃的。与卡博替尼28%的总体反应率与在晚期单药BRAF酪氨酸激酶抑制剂治疗(与dabrafenib33%的反应率)的活性BRAFV600E突变的肺癌19和超过了单剂ERBB2(HER2)酪氨酸激酶抑制剂治疗ERBB2外显子20突变型肺癌(达可替尼的应答率为12%)。此外,它还超过了单药免疫检查点抑制的活性(对尼古鲁单抗的响应率为20%)在未经筛选的晚期非小细胞肺癌患者中,在最初的铂类双联疗法治疗后,进行了单药化疗(培美曲塞和多西紫杉醇的应答率为9%,多西紫杉醇的应答率为8%)。该试验的反应迅速而持久,两名患者在过去两年半的时间里仍在接受治疗。  

卡博替尼,Cabozantinib

  尽管卡博替尼具有临床意义的获益,但其活性分别低于ALK和ROS1重组肺癌的ALK和ROS1酪氨酸激酶抑制剂治疗(应答率分别为57%和72%)。它也比在治疗初治患者的EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗来实现与反应率较低的EGFR-mutant肺癌。在RET重排的肺癌中,卡博替尼的中位PFS和中位OS也低于EGFR突变的单药酪氨酸激酶抑制剂治疗所观察到的,以及ALK和ROS1重排的肺癌。  

  首先,由于卡博替尼在其他实体瘤中的研究已观察到,由于药物相关的毒性,大多数患者都需要降低剂量。Cabozantinib是一种多激酶抑制剂,在抑制VEGFR2(IC500·04nM)方面比RET(IC505·20nM)及其其他靶标(包括ROS1和MET)有效得多。限制剂量的掌足底红斑感觉异常,胃肠道毒性和其他事件可能是由抑制VEGFR2和其他激酶介导的。而在降低的剂量为40mg和20mg卡博替尼的平均峰浓度超过每日所需的蜂窝IC50抑制RET,然而,这增加了在可递送剂量下降低对RET的靶标抑制的可能性。展望未来,探索替代给药方案既可以使与药物相关的毒性最小化,又可以最大化卡博替尼和其他具有抗RET活性的多激酶抑制剂的靶标抑制作用,这并非没有道理。  

  其次,多重激酶抑制可能不是抑制RET融合的最有效策略。目前正在临床上针对RET重组肺癌的RET抑制剂,包括vandetanib,lenvatinib,sunitinib和ponatinib,是多激酶抑制剂,与cabozantinib相似,相对于其其他激酶靶标,其抑制RET的能力可能受到限制。Alectinib,一种具有抗RET活性的多激酶抑制剂,7与其他RET抑制剂相比,由于其有利的安全性,它可能代表可以更有效地靶向RET的药物,但是,高度RET特异性酪氨酸激酶抑制剂已经在临床前开发中。与目前可用的RET指导疗法相比,这些RET特异性抑制剂可能更有效地抑制RET激酶。另外,这些较新的药物可能在患者中具有更宽的治疗范围,因此可能对全剂量的慢性给药更加耐受和服从。另一方面,多激酶RET抑制剂同时抑制血管生成的可能性部分负责这些药物的活性,这种可能性不能完全消除。  

  第三,RET重排的肺癌的生物学特性可能决定需要联合治疗。如前所述,类似于卡博替尼,在BRAFV600E突变型肺癌中使用单药BRAF抑制剂(达布拉非尼)可达到33%的总缓解率。在可比较的患者中,使用BRAF和MEK联合抑制(达布拉非尼和曲美替尼),该反应率几乎翻倍,达到63%。同样,RET重排的肺癌可能依赖旁路途径,而目前可用的各种RET抑制剂并未解决这些旁路途径。RET肺癌融合也可能包含其他基因组改变,使对靶向治疗的反应变钝。目前,至少有一项试验正在探索针对RET重排的肺癌患者的联合治疗,必须牢记双重酪氨酸激酶抑制剂治疗增加毒性的潜力。在这方面,与酪氨酸激酶抑制剂治疗相比,RET特异性酪氨酸激酶抑制剂或具有潜在更有利的毒性特征的单克隆抗体治疗最终可作为联合治疗的更好候选者。  

  该审判有局限性。由于组织的限制,在本研究中,并非所有的肿瘤都进行了广泛的基于杂种捕获的下一代测序。假设上游基因伴侣可能影响对RET抑制的反应的假设,未来的试验将受益于全面的分子谱分析,阐明了上游基因伴侣并确定了可能影响响应的同时发生的基因组改变。此外,这项单中心研究可能并不代表RET重排肺癌患者的广度。幸运的是,有别于其他系列早期数据29-31已经证实,多激酶抑制剂RET患者是活动的RET重排的肺癌。最后,考虑到本系列患者的缓解率,为了获得监管部门的批准,可能需要在更多患者中确认我们的2期试验结果。  

  总之,该2期试验达到了其主要终点。RET抑制剂卡博替尼Cabozantinib可在RET重排的肺癌患者中产生快速而持久的反应。经常需要减少剂量,这可能与伴随的VEGFR2抑制引起的“脱靶”毒性有关。我们期待正在进行的其他多激酶RET抑制剂试验的最终结果。此外,我们预计在不久的将来将向RET特异性酪氨酸激酶抑制剂过渡。详情请扫码咨询:

卡博替尼,Cabozantinib


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(责任编辑:康安途海外就医)

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