奥希替尼AZD9291是有效的

　　与EGFR20外显子插入相关的临床特征与其他EGFR突变在具有腺癌组织学的女性、从不吸烟的亚洲患者中相似。在临床环境中，第一代EGFR-TKIs如吉非替尼和厄洛替尼对有20外显子插入的患者无效；第二代TKIs如afatinib和dacomitinib可诱导中度反应，而在EGFR常见突变如19外显子缺失和21L858R点突变患者中观察到敏感性。　　

　　EGFR外显子20插入对第一代EGFR-tkis的应答已经通过回顾性研究进行了研究。结合第一代EGFR-TKIs对绝大多数外显子20插入突变(A763_Y764insFQEA和V769_D770insASV除外)的治疗数据，总有效率(ORR)小于10%，PFS小于3个月。一项前瞻性研究也研究了罕见EGFR突变患者对阿法替尼的反应。本研究中，20外显子插入突变组ORR为8.7%，PFS为2.7个月。对于dacomitinib，只有20外显子D770delinsGY突变的患者表现出部分反应。然而，由于该突变在20外显子插入病例中极为罕见，因此不能外推达多米替尼在20外显子插入患者中的阳性作用。　　

　　关于第三代EGFR-TKIs，在临床前和体外研究中，奥希替尼对外显子20插入突变显示出了一定的活性。在异种移植模型中，奥希替尼可以观察到含有最普遍的外显子20插入的肿瘤的生长抑制。然而，奥希替尼和罗西替尼在病人来源的异种移植模型中影响极小。2例报告显示奥希替尼对20外显子插入突变有影响。1例含有罕见EGFRH773L/V774M突变复合物的IV期肺腺癌患者，在接受了包括铂偶联和吉非替尼的化疗方案后，给予奥希替尼联合贝伐珠单抗。在这种情况下，奥希替尼是有效的。　　

　　另一例患者为IV期肺腺癌，在20外显子上插入。患者每天接受160毫克奥希替尼治疗，8周后的影像学显示有部分反应。病人无明显毒性反应。最近，一项回顾性研究报道了一些EGFR20外显子插入突变的肺肿瘤对奥希替尼敏感。一项评估奥希替尼治疗EGFR20外显子插入突变型NSCLC的II期临床试验正在进行中。然而，研究结果尚未被报道。因此，奥希替尼对含有20外显子插入突变的肺腺癌患者的临床疗效尚不清楚。　　

　　在这里，我们报告了一个肺腺癌患者在EGFR20外显子插入没有对奥希替尼反应的罕见病例。我们选择奥希替尼是因为临床前研究报道它对带有20外显子插入的肺癌细胞有效。这种反应的缺乏可能有两个原因。首先，缺乏响应可能是由于20外显子插入突变的异质性。EGFR突变大多聚集在EGFR激酶结构域c-螺旋后的环区(Ala767-Val774)，这是调节ATP结合裂所必需的；EGFR-TKIs绑定到这个相同的位置。然而，外显子20的插入可以发生在多个位置，插入的位置可能影响药物作用机制和ATP结合能力，最终决定对EGFR抑制剂的耐药性或敏感性。A763_Y764insFQEA突变是一个重要的20外显子插入，在体外对吉非替尼有很高的亲和力，在工程细胞系模型中对厄洛替尼敏感。　　

　　此外，临床前报告显示插入的位置可能决定对奥希替尼的敏感性。更具体地说，可能会发现对奥希替尼敏感的外显子20插入突变。不幸的是，由于EGFR突变试验的局限性，该患者具体的20外显子插入突变的细节尚不清楚。第二，奥希替尼使用的剂量(80毫克每天)可能是过低将此病理考虑，与外显子19删除和L858R21外显子点突变，大多数抗EGFR外显子20插入需要更高浓度的埃罗替尼、吉非替尼，afatinib实现增长抑制体外模型。考虑到这些药物的毒性，在含有20外显子插入突变的肿瘤中，很难达到抑制癌细胞生长所需的浓度。　　

　　然而，与其他EGFR-TKIs不同，奥希替尼的治疗性血浆浓度是可以达到的，特别是在给予高剂量时。每日给药160毫克奥希替尼治疗20外显子插入突变患者的II期研究目前正在进行。此外，其他针对外显子20插入突变的临床试验也在进行中。Poziotinib在II期临床试验(NCT03066206)中ORR达到64%，和其他EGFR-tkis或EGFR外显子20插入选择抑制剂的疗效正在评估中。我们期望这些药物在20外显子插入突变的患者中表现出良好的疗效。重要的是寻找考虑EGFR20外显子突变的分子异质性的治疗药物。　　

　　就我们所知，关于奥希替尼（AZD9291）治疗含有20外显子插入突变的NSCLC患者的报道很少。奥希替尼的疗效有限。应考虑外显子20插入突变的异质性和最佳奥希替尼剂量，以获得一个有利的治疗窗口。因此，需要进一步的临床研究来明确奥希替尼等药物对含有20外显子插入突变的肺肿瘤的疗效。详情请扫码咨询：