依鲁替尼/亿珂治疗具有临床益处

　　对于多发性骨髓瘤复发/难以治愈的患者，需要具有独特新靶点的新疗法。依鲁替尼是一种在骨髓瘤干细胞群中过表达的一级、每日一次口服的Bruton酪氨酸激酶共价抑制剂。本研究对接受过至少2种治疗(包括免疫调节剂)的患者使用不同剂量的依鲁替尼±低剂量地塞米松进行了研究。每日依鲁替尼±每周地塞米松40mg，采用西蒙2阶段设计在4组中进行评估。主要目的为临床有效率(CBR)；≥最小响应)；次要目标包括安全。患者(n=92)接受了4个预先方案的中位数。依鲁替尼+地塞米松在队列4(840mg+地塞米松；n=43)，中位病程9·2个月(范围3·0-14·7)。无进展生存期为4·6个月(范围:0·4-17·3)。3-4级血液学不良事件包括贫血(16%)、血小板减少(11%)和中性粒细胞减少(2%)；3-4级非血液学不良事件包括肺炎(7%)、晕厥(3%)和尿路感染(3%)。依鲁替尼+地塞米松在重度治疗前人群中产生显著反应。依鲁替尼令人鼓舞的疗效，加上良好的安全性和耐受性，支持将其作为联合治疗的一部分进行进一步评价。　

　　到目前为止，还没有靶向激酶抑制剂被批准用于MM，尽管在其他B‐细胞恶性肿瘤中观察到该活性。BTK抑制剂依鲁替尼，每周服用或不服用右美托咪定，均表现出良好的活性，且在中位4个先前治疗系的重度治疗前RRMM患者中耐受性良好，其中74%的患者的疾病对最近的治疗难以治愈。本试验中报道的AEs与在其他B‐细胞恶性肿瘤中观察到的依鲁替尼的安全性一致。大多数报道的AEs分级为1-2级，采用支持治疗。等级≥3的血液学AEs的发生率与该患者人群中预期的发生率一致，并且没有血液学AEs导致剂量减少。　　

　　因AEs而停药的依鲁替尼和dex并不常见(10%)，这表明该治疗普遍具有良好的耐受性。此外，与其他组群相比，每日服用840毫克依鲁替尼没有观察到毒性增加。考虑到评估人群的性质，持续SD(≥4个周期)或大约一半(51%)患者(每天840毫克依鲁替尼联合右美托咪定)观察到的应答率或持续SD(≥4个周期)的显著临床活性令人鼓舞。在队列4中观察到最高活性(依鲁替尼给予的最高剂量)，CBR为28%，ORR为5%，SD持续时间为23%，平均PFS为4·6个月。在该队列中，58%对先前的亚胺类药物和pi类药物双重耐药和对右美托咪定双重耐药的患者中，有16%的患者出现了应答，这表明在该人群中依鲁替尼和右美托咪定有可能获益。　　

　　大多数MM患者最终会复发，并且随着后续治疗的进行，治疗的临床效益通常会下降。MM的治疗选择应侧重于改善长期预后。840毫克单独服用依鲁替尼的PFS中位值为2·8个月，而仅服用高剂量dex的历史对照组为1·9个月。加入LDdex后，依鲁替尼的疗效似乎有所增强，并且与单独依鲁替尼相比，中位PFS增加。虽然没有进行正式的比较，但增加依鲁替尼的剂量至560-840mg与更长的PFS有关，在560mg+dex队列(队列3)中为3·7个月，在840mg+dex队列(队列4)中为4·6个月，证明了依鲁替尼的临床活性。　　

　　在这种情况下，其他药物与右美托咪定联合使用也显示出增强活性。例如，carfilzomib+dex的PFS为6·2-18·7个月，而单独carfilzomib的PFS为3·5-9个月；pomalidomide+dex可使PFS增加2·8至11·6个月，而单独使用pomalidomide可使PFS增加4·6至9·5个月。　　

　　虽然疾病稳定并不被定义为对治疗的正式反应，但与其他治疗方案相比，重度预处理的RRMM人群持续的SD表明依鲁替尼治疗具有临床益处，且毒性可控制。43名患者(23%)中，10名(23%)接受依鲁替尼(840毫克)最高剂量联合右美托咪定治疗，其中2名患者接受治疗并享受疾病控制超过1年。此外，20%对现有支柱药物双重顽固性的患者至少维持了4个周期的病情稳定，进一步表明依鲁替尼在这一难以治疗的人群中的潜在活性。　　

　　临床前研究结果证明BTK在MM细胞存活中起作用，在MM患者的大部分恶性浆细胞中观察到BTK过表达。此外，抑制BTK可诱导人MM细胞的细胞毒性，这为研究依鲁替尼作为一种具有新作用机制的新联合用药治疗MM提供了科学依据。临床前研究也表明依鲁替尼可以与常见的主链抑制剂协同作用。依鲁替尼和亚胺来那度胺以及硼替佐米之间的协同作用已经在MM患者细胞和MM细胞系中被观察到，恶性浆细胞的细胞毒性增加。　　

　　额外的临床前数据表明，BTK抑制剂和亚胺都以CD138neg细胞的克隆侧群为靶点，这些细胞能够克隆生长、自我更新和分化为骨髓瘤浆细胞。CD138neg侧群体细胞中BTK表达的增加与克隆生长、多能性/胚胎干细胞基因表达的增加以及对许多标准骨髓瘤治疗的潜在耐药性有关。相比之下，BTK的下调在体外抑制了这些效应，并能够恢复BTK过表达细胞中硼替佐米的敏感性。　　

　　840mg的依鲁替尼联合右美托咪定的初步结果表明，临床活性与良好的安全性/耐受性相结合。继续探索依鲁替尼与主干药物(包括波马替胺和硼替佐米)的三联组合，将有可能利用临床前观察到的协同效应。这些调查正在研究中进行:PCYC‐1138、PCYC‐1139和PCYC‐1119。在PCYC‐1119中，依鲁替尼(840毫克)联合卡非佐米和dex已经显示出早期有希望的结果，初始ORR为58%，CBR为67%，且在剂量递增期间无剂量限制毒性。　　

　　此外，利用选择性抑制剂如依鲁替尼(依鲁替尼)增强免疫疗法(如单克隆抗体)的疗效正成为人们感兴趣的一个领域。鉴于依鲁替尼的安全活动，未来评价与未来一代应承担的组合，小分子抑制剂，应承担的单克隆抗体，检查点抑制剂患者RRMM将允许评估之间的协同作用药物类和与不同的目标希望识别方案，将为患者提供最大的利益。老挝的依鲁替尼（亿珂）效果怎么样？详情请扫码咨询：