索拉非尼/索拉菲尼的耐药是抗肿瘤治疗失败的主要原因

　　索拉非尼（索拉菲尼）具有抗血管生成和抗增殖作用，是一种多激酶抑制剂，可抑制MAPK/细胞外信号调节激酶、血管内皮生长因子受体和血小板源性生长因子受体信号通路。一般来说，索拉非尼（索拉菲尼）的治疗会导致肿瘤血管生成抑制、细胞周期阻滞和细胞凋亡升高。然而，索拉非尼（索拉菲尼）的耐药是抗肿瘤治疗失败的主要原因，特别是在某些长期治疗的晚期肝癌患者中，耐药可导致癌性复发或远处转移。　　

　　越来越多的证据表明，EMT是肝癌细胞索拉非尼（索拉菲尼）耐药的主要原因。在本研究中，建立了长期暴露于高剂量索拉非尼（索拉菲尼）的HepG2细胞系。因此，索拉非尼（索拉菲尼）耐药的HepG2细胞表现出MDR、EMT表型，PDCD2表达降低，初步提示PDCD2可能通过调节EMT参与耐药过程。　　

　　为了进一步研究PDCD2在抗索拉非尼（索拉菲尼）HepG2细胞系中的作用，我们检测了索拉非尼（索拉菲尼）的IC50值以及转染PDCD2后MDR1的表达水平。结果表明，过表达PDCD2增强了索拉非尼（索拉菲尼）的抑制作用，这可以通过降低IC50值和降低MDR1的表达来判断。值得注意的是，过表达PDCD2显著增加了索拉非尼（索拉菲尼）诱导的细胞毒性和凋亡，降低了迁移率，说明PDCD2可能逆转了索拉非尼（索拉菲尼）耐药HepG2细胞的MDR和EMT表型。一般来说，EMT是一种促进癌细胞触发异常细胞迁移、侵袭和耐药的正常发育程序。　　

　　许多先前的研究已经确定了EMT和耐药性之间的关系。在本研究中，我们观察到索拉非尼（索拉菲尼）耐药肝癌细胞系中，vimentin等间质标志物表达增加，E-cadherin等上皮标志物表达抑制。机制上，八聚体结合转录因子4和Nanog对于维持干细胞表型至关重要，通过激活信号转换器和转录激活剂3/蜗牛通路，劫持具有CSC和EMT表型的肝癌细胞。致癌基因，包括表皮生长因子受体，另外一种蛋白激酶和核因子-κB有助于EMT。然而，PDCD2如何通过调控肿瘤细胞EMT影响索拉非尼（索拉菲尼）耐药的分子机制还需要进一步阐明。　　

　　多机制参与MDR在肝癌耐药过程中发挥重要作用，包括药物外排泵(如MDR1)、EMT和DNA损伤修复。EMT与肝癌MDR表型的获得更相关。例如，MDR肝癌细胞的转移活性增强，n-钙粘蛋白和波形蛋白表达上调，并呈钙依赖性。此外，先前的一项研究表明，肝癌细胞在缺氧状态下发生EMT，并表现出更强的侵袭性和MDR表型。　

　　许多转录抑制因子，包括蜗牛/蛞蝓家族，起着EMT分子开关的作用。本研究检测了EMT和MDR在肝癌对索拉非尼（索拉菲尼）获得性耐药过程中的相互作用，结果表明当细胞过表达PDCD2时，蜗牛的表达降低。在肝癌细胞中，蜗牛转录因子在间充质标志物Vimentin、MMP2和MMP9的表达中起关键作用。机制上，蜗牛通过结合位于E-cadherin启动子区域的几个e-box来下调细胞转移，参与了EMT。蜗牛过表达促进p-糖蛋白介导的MDR的获得。　

　　将PDCD2和蜗牛-sh质粒共转染到HepG2/SF细胞中，部分减弱了MDR和EMT的表型，说明PDCD2可能以蜗牛依赖的方式逆转了MDR和EMT。因此，结果表明PDCD2通过抑制耐药肝癌细胞中蜗牛的表达来调节EMT。　　

　　综上所述，本研究表明，索拉非尼（索拉菲尼）耐药HepG2细胞表现出EMT、MDR表型和PDCD2表达下调。过表达PDCD2抑制索拉非尼（索拉菲尼）耐药HepG2细胞发生EMT和转移，促进细胞凋亡。机制上，PDCD2通过抑制耐药HepG2细胞中蜗牛的表达调控EMT。结果还发现，作为EMT的关键调控因子，PDCD2可能是索拉非尼（索拉菲尼）耐药肝癌的潜在治疗靶点。老挝索拉非尼（索拉菲尼）多少钱？详情请扫码咨询: