奥希替尼/奥西替尼的治疗顺序

　　表皮生长因子受体基因（EGFR）的激活突变是某些肺腺癌的驱动力。几项随机化的III期研究表明，与标准化疗相比，对于晚期非小细胞肺癌的放化疗患者，第一代或第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗可改善无进展生存期（PFS）。 NSCLC），基于EGFR的存在进行选择突变。与使用第一代EGRF-TKIs治疗的患者相比，使用第二代EGFR-TKIs治疗的患者的PFS也有所改善。奥希替尼（奥西替尼）是第三代EGFR-TKI，在获得了对第一代和第二代药物具有抗性的继发性T790M突变后，仍然不可逆地抑制EGFR的活性。它的功效已被证实对肿瘤已产生T790M介导的耐药性的患者以及对EGFR突变阳性NSCLC的患者进行一线治疗。

　　奥希替尼是一种不可逆的T790M突变体特异性EGFR-TKI，对野生型EGFR几乎没有抑制活性，因此开发来克服T790M介导的对第一代或第二代EGFR-TKIs的耐药性。AURA3是一项开放性，随机III期研究，旨在评估奥希替尼与铂类双线化疗在晚期NSCLC患者中的有效性和安全性，该患者对于在先前的EGFR-TKI期间进展的EGFRT790M突变呈阳性治疗。该试验的主要终点是PFS，次要终点包括OS，总体缓解率，缓解持续时间，疾病控制率，安全性以及与健康相关的生活质量测量。

　　与标准铂金双药化疗相比，奥希替尼在PFS上具有统计学上的显着改善（中位数为10.1对4.4个月； HR = 0.30，p<0.001）。在34％的中枢神经系统（CNS）转移患者中，奥希替尼的PFS也显着长于铂类双线化疗（8.5 vs 4.2个月； HR = 0.32，95％置信区间为0.21-0.49）。基线。2015年11月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了奥希替尼（Osimertinib）每日一次80毫克，用于治疗EGFRT790M阳性的转移性NSCLC患者（通过FDA批准的检测），在先前的EGFR-TKI治疗期间或之后进展。

　　鉴于奥希替尼AURA试验（每天80或160 mg）作为EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的一线治疗令人鼓舞，结果显示中位PFS为20.5个月，与标准的第一代EGFR-TKI（每天250 mg的吉非替尼或每天150 mg的厄洛替尼）进行比较的随机III期临床试验（FLAURA）中，对首次接受EGFR突变的转移性NSCLC的未治疗患者进行了评估行设置。迄今为止的结果表明，与标准治疗相比，奥希替尼与更长的PFS相关（中位数为18.9个月对10.2个月； HR = 0.46，p<0.0001）。

　　在所有预定的亚组中都保持了这种益处，包括在研究开始时患有CNS转移的患者。后者的中位PFS值分别为15.2和9.6个月（HR = 0.47，p= 0.0009），而他们的中位PFS值分别为19.1和10.9个月（HR = 0.46，p）<0.0001）无CNS转移的患者。两个治疗组之间的客观缓解率相似（奥希替尼为80％，标准护理为76％）。尽管在进行中期分析时数据尚不成熟，但使用奥希替尼改善OS的趋势仍未达到统计学意义。基于这些有希望的结果，奥希替尼获得了额外的FDA适应症，用于一线治疗外显子19缺失或EGFR的L858R点突变阳性的转移性NSCLC患者（再次通过FDA批准的检测方法进行检测）。

　　无论选择哪种第一代或第二代EGFR-TKI，耐药性的发展都是不可避免的，通常在治疗开始后约9至14个月。尽管已经确定了对这些药物的几种耐药机制，但尚未完全阐明对一线药物对奥希替尼的耐药机制。最近对FLAURA试验进行的回顾性分析，研究了EGFR突变的晚期非小细胞肺癌对一线奥希替尼获得性耐药的机制，发现还具有奥希替尼耐药性的EGFRC797S突变出现率较低（7％ ）对奥希替尼耐药的患者。

　　检测到的常见的获得性耐药机制是MET扩增（15％），其次是PIK3CA（7％）和KRAS（3％）突变以及HER2扩增（2％）。鉴于在奥希替尼治疗失败后缺乏针对性的治疗选择，而化疗是最普遍的治疗选择，这些发现削弱了对奥西替尼随后再进行其他EGFR-TKIs治疗策略的支持。实际上，在FLAURA试验中59％接受奥希替尼治疗后接受治疗的患者中，56％接受了化学疗法，35％接受了基于EGFR-TKI的治疗方案。微信扫描下方二维码了解更多：