乐伐替尼/乐卫玛的相对疗效和安全性

　　背景：　　

　　放射性碘治疗对许多进展性、局部进展性或转移性分化甲状腺癌患者是有效的。然而，一些患者变得难以治疗。这些类型的患者被认为是放射性碘难治性分化型甲状腺癌(RR-DTC)。　　

　　方法：　　

　　在没有比较乐伐替尼（乐卫玛）和索拉非尼的直接临床试验证据的情况下，我们评估了进行间接比较的可行性，以估计这两种治疗方法的相对疗效和安全性。　　

　　结果：　　

　　与安慰剂相比，RCT证据显示乐伐替尼（乐卫玛）或索拉非尼在中位无进展生存(PFS)和客观肿瘤应答率(ORR)方面有改善。在两个试验中，高治疗交叉(≥75%)混淆了总生存率(OS)。与安慰剂相比，乐伐替尼（乐卫玛）或索拉非尼更常见不良事件，但每种药物最常见的不良事件有所不同。主要由于随机对照试验中安慰剂组患者的生存风险存在差异，我们认为间接比较乐伐替尼（乐卫玛）和索拉非尼的有效性是不合适的。支持证据中乐伐替尼（乐卫玛）和索拉非尼的ORR和AE结果与RCT证据基本一致。健康相关生活质量(HRQoL)数据有限。　　

　　结论：　　

　　乐伐替尼（乐卫玛）和索拉非尼治疗rrr-dtc比安慰剂(最佳支持性治疗的代理)更有效。不确定性围绕着对操作系统和HRQoL的影响程度。乐伐替尼（乐卫玛）不能与索拉非尼进行可靠的比较。因此，治疗的选择可能取决于患者的个人情况。　　

　　本综述的目的是比较乐伐替尼（乐卫玛）或索拉非尼与BSC之间的临床疗效证据，并比较两种药物之间的疗效。　　

　　试验结果表明，两种药物在中位PFS和ORR方面更有效，但也比安慰剂产生更多的AEs。在这两个试验中，安慰剂可以被认为是BSC的替代，尽管在所选择的试验中，患者不允许同时使用姑息性放疗(CSR数据)。一些最常见的AEs类型因药物的不同而不同，最明显的是高血压在乐伐替尼（乐卫玛）中非常常见，而手足综合征在索拉非尼[27]中非常常见。我们无法确定乐伐替尼（乐卫玛）和索拉非尼对OS的真正影响，也无法确定这两种药物(尤其是乐伐替尼（乐卫玛）)对HRQoL的影响。这是因为在两项试验中OS被治疗交叉混淆，而HRQoL数据仅限于DECISION试验中关于索拉非尼的报道。　　

　　但是需要注意的是，对于OS的结果(除了DECISIONtrial)、rpsft调整后的OS和被描述为统计显著性(或其他)的PFS，应该谨慎解释，因为我们发现对于这些结果，PH假设是违反的。因此，无法确定在这两个试验中，HRs是否高估或低估了干预与安慰剂的效果。　　

　　在进行间接比较的可行性评估时，我们确定了基线时试验和人群特征的潜在差异。由于对OS和PFS数据的PH假设也被发现违反，我们认为使用标准方法进行间接比较(匹配或其他)的有效性是值得怀疑的。重要的是，我们还确定了安慰剂组患者生存风险的差异。这些差异可能反映了试验和参与者特征中已知的或未知的差异。确认这些差异是我们认为间接比较是不合适的主要原因。值得注意的是，CADTH也认为人群是不同的，指出所选择的试验人群具有更强的侵袭性疾病，如安慰剂组的PFS所反映的那样。此外，在考虑MTA过程中的证据基础时，NICE评估委员会一致认为，安慰剂组中PFS的Kaplan-Meier图差异很大，表明存在重要差异限制了间接比较的稳稳性。　　

　　从选择和决定试验中得出的结论在多大程度上可推广到临床实践是一个关键的考虑因素。在临床实践中，患者通常不接受乐伐替尼（乐卫玛）或索拉非尼治疗，除非他们的疾病有症状，或临床有明显的进展性疾病(例如明显的放射学或生化进展)。发表在关于索拉非尼的EPAR上的数据表明，在DECISION试验中大约20%的患者被回顾性地定义为有症状；选择试验中的等效比例未知。这两项试验要求患者在过去12个月内(选择试验)或14个月内(决定试验)有疾病进展的影像学证据。有争议的是，这些合格标准表明，患者有临床重大疾病，如果不治疗，可能会迅速发展。事实上，提交给NICE评估委员会的临床意见是，如果患者在试验中尚未出现症状，很可能很快就会出现症状。因此，来自两个试验的证据，尽管它似乎包括略有不同的试验人群，被认为是可推广到临床实践的。　　

　　在缺乏可靠的间接比较结果的情况下，观察性研究的结果提供了重要的支持证据。在前瞻性观察研究和meta分析中，OS、PFS和一些AEs发生率的影响程度与RCT结果不同。有很多原因可以解释这个现象。首先，与rct一样，未知患者特征的差异可能是致病因素。其次，应考虑随访时间长短的不同。第三，所有的前瞻性观察性研究都相对较小，因此结果更容易受到任何外部情况的影响。然而，虽然在比较不同研究人群的研究结果时需要谨慎，但来自rct和观察性研究的综合证据表明，接受乐伐替尼（乐卫玛）治疗的患者的ORR可能高于索拉非尼治疗的患者。来自观察性研究和meta分析的证据也表明，在其他研究人群中，使用乐伐替尼（乐卫玛）和索拉非尼治疗的患者也经历了许多常见的AEs。证据显示，一些AEs在乐伐替尼（乐卫玛）和索拉非尼中都很常见(如腹泻)，而其他AEs往往更具有药物特异性(如乐伐替尼（乐卫玛）引起的高血压和索拉非尼引起的手足综合征)。因此，所有的证据都支持NCCN的建议，即“在决定是否使用乐伐替尼（乐卫玛）(首选)或索拉非尼时，应根据反应和共病的可能性对每个患者进行个体化”。　　

　　乐伐替尼（乐卫玛）的HRQoL数据从选择试验或支持的观察研究中都没有。只有DECISION试验收集了索拉非尼治疗患者的HRQoL数据，并且只收集到治疗结束。在DECISION试验中，据报道，与接受安慰剂的患者相比，接受索拉非尼治疗的患者的HRQoL有“轻微”降低。考虑到乐伐替尼（乐卫玛）研究中报告的不同的客观肿瘤应答率和AEs类型，使用乐伐替尼（乐卫玛）治疗的患者HRQoL数据将是非常有用的。对于接受乐伐替尼（乐卫玛）治疗的患者来说，获得客观的治疗反应是否与hrol的改善有关，或者他们是否也会经历hrol的“轻微”降低，目前尚不清楚。探索HRQoL与两种药物治疗的关系是一个需要进一步研究的领域。　

　　需要进一步研究的另一个领域与乐伐替尼（乐卫玛）和索拉非尼的顺序使用有关。本试验的亚组分析结果表明，乐伐替尼（乐卫玛）与安慰剂在PFS、ORR和AEs上的差异与患者之前是否接受过TKI治疗相似。然而，这些亚组没有OS的证据报告。此外，这些亚组的患者人数，特别是安慰剂组的患者人数很少。重要的是，没有证据表明乐伐替尼（乐卫玛）治疗后索拉非尼治疗的有效性或安全性。　　

　　在我们的审查中提出的证据已被用作在英国实施建议的基础。NICE于2018年8月发布了指导意见。在起草指南时，NICE评估委员会考虑了在我们的审查中确定的不确定性，以及成本效益证据，以及来自临床和患者专家的证词。NICE指南建议，如果两种药物都能以折让的价格提供，那么可以使用乐伐替尼（乐卫玛）或索拉非尼治疗rrr-dtc。然而，好的指导还包括乐伐替尼（乐卫玛）或索拉非尼的限制只适用于以前没有接受治疗的病人TKI或“如果他们不得不停止服用TKI开始3个月内，因为毒性(具体来说，毒性，不能由剂量延迟或剂量修改)”。详情请扫码咨询: