维奈托克/威托克具有可管理的安全性

　　维奈托克（威托克）是一种高度选择性bcl-2的bh3拟药。仅对BCL-2有很强的亲和力，>对BCL-xL或BCL-W的亲和力低100倍。与navitoclax一样，维奈托克（威托克）的体外细胞毒性依赖于BAX和BAK的存在，而BAX和BAK的存在又会导致细胞凋亡。其他25种最初被认为是BH3模拟药的疗法，后来被证明不是“真正的”BH3模拟药，因为它们的作用机制不依赖于BAX或BAK的激活，尽管它们具有临床疗效。

　　例如，棉酚增加NOXA的表达，很可能是由于内质网应激所致。NOXA通过与mcl1结合，将BIM从mcl1/BIM复合体中置换出来，释放出来的BIM通过BAX激活诱导细胞凋亡。其他疗法，包括蛋白酶体抑制剂，可能通过激活内质网特异性转录因子ATF3和ATF4来起到类似的作用，这些转录因子可调节NOXA的表达。　　

　　维奈托克（威托克）首次用于复发或难治性CLL患者；它以剂量依赖的方式诱导淋巴细胞计数减少，而不引起血小板减少。25的第一个临床试验维奈托克（威托克）阶段我剂量研究招收了116名患者复发或难治性慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞性淋巴瘤，其中92(79%)有反应，20%达到完全缓解(CR)，其中5%与微小残留病(MRD)的负面评估通过流式细胞术。客观反应在del17p和未突变的IGHV对氟达拉滨耐药的患者中很常见。400mg剂量组的无进展生存期(PFS)估计为69%。在II期，单臂、多中心的维奈托克（威托克）研究中，仅对del(17p)CLL患者进行，107名患者被纳入。85例(79.4%)患者的独立研究确定了总有效率(ORR)，平均随访时间为12.1个月。不管患者是否对先前的氟达拉滨治疗难治性，38个反应率是相似的。CLL患者的临床反应也独立于del17p、TP53突变和TP53功能。　　

　　最近，一项II期、开放标签、两组研究报道了维奈托克（威托克）单药治疗64例CLL患者的疗效，这些患者均为依鲁替尼或依鲁替尼复发或耐药的患者，其中43例先前依鲁替尼(a组)和21例先前依鲁替尼(B组)。一项独立调查显示，A组和B组的ORR分别为70%和48%。在进行分析时，既没有达到PFS，也没有达到总生存率。估计12个月的PFS为72%，整个组的总生存率为90%。这项研究表明，维奈托克（威托克）在ibrutinib或idelalisib治疗期间或之后进展的CLL患者中具有强大的活性。　　

　　在I期研究中，维奈托克（威托克）作为单一疗法用于复发/难治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者。ORR在不同组织学亚组中存在差异，WM(100%，全部PR)和MCL(75%，包括21%CR)的ORR最高。反应不太频繁的在外语(奥尔:34%，CR:10%)和DLBCL(CR奥尔:15%:9%)和DLBCL的平均响应时间仅为3.3个月。中度和强CYP3A抑制剂分别降低了19%和84%的维奈托克（威托克）表观清除率，而同时给利妥昔单抗估计增加了21%的维奈托克（威托克）表观清除率。此外，与禁食状态相比，食物增加了维奈托克（威托克）暴露的3-4.2倍。　　

　　基于这些发现，中度和强烈的CYP3A抑制剂应避免在维奈托克（威托克）启动。在CLL患者的I期研究中，最严重的副作用是肿瘤溶解综合征(TLS)，在剂量递增队列中的56名患者中有3人经历了肿瘤溶解综合征，1人突然死亡。随后，在调整了缓慢增加的时间表后，没有观察到额外的临床TLS。其他毒副作用为轻度腹泻、呼吸道感染和中性粒细胞减少。总的来说，维奈托克（威托克）具有可管理的安全性，并且在b细胞淋巴恶性肿瘤中具有良好的耐受性。最近，维奈托克（威托克）在人体内的吸收、代谢和排泄已经得到了明确的定义。详情请扫码咨询：