乐伐替尼/乐卫玛在晚期实体瘤患者中抗肿瘤活性的初步证据

　　乐伐替尼（乐卫玛）单独或联合依维莫司治疗晚期肾细胞癌的疗效和安全性如何？　　

　　第一阶段的证据　　

　　由Yamada等人进行的I期剂量递增研究提供了乐伐替尼（乐卫玛）在晚期实体瘤患者中抗肿瘤活性的初步证据。病人受到不同组织学类型的实体肿瘤，常规治疗或没有获得有效治疗，服用口服乐伐替尼（乐卫玛）2-week-on/1-week-off周期从0.5毫克的剂量，以评估的最大耐受剂量(MTD)。MTD为13mgbid，根据通用不良事件标准(CTCAE)3.0版本，观察到的剂量限制毒性(DLTs)包括3级天门冬氨酸转氨酶/丙氨酸转氨酶增加和3级血小板计数减少。21例(84%)患者对治疗的最佳反应为稳定疾病(SD)，1例转移性结肠癌患者表现为部分反应(PR)。　　

　　随后的一项非随机、开放标签、I期、剂量递增研究支持了乐伐替尼（乐卫玛）在mRCC中的临床活性。82例不同组织学类型的实体肿瘤患者被纳入研究。乐伐替尼（乐卫玛）连续每日一次给药。一个治疗周期为28天，每个周期后允许增加剂量，从每天0.2毫克开始。MTD被确定为每天25毫克，所有CTCAE版本4.0级最常见的不良事件(AEs)包括腹泻(45%)、高血压(40%)、恶心(37%)、口炎(32%)、蛋白尿(26%)和呕吐(23%)。3级高血压和3级蛋白尿分别占总人口的11%和7%。有2%的患者出现4级血小板减少。7例(9%)患者表现为PR，38例(46%)患者以SD为最佳反应。在受mRCC影响的人群(n=9[11%])中，有4例患者达到了PR。在该队列中，报道的中位无进展生存期(mPFS)为447天(95%CI279.0-559.0)，肿瘤减少程度从5%(乐伐替尼（乐卫玛）3.3mg)到55%(乐伐替尼（乐卫玛）25mg)。　　

　　乐伐替尼（乐卫玛）和everolimus联合治疗mRCC在vegf靶向治疗首次进行Ib期试验后进展顺利。二十个病人，从乐伐替尼（乐卫玛）12毫克加everolimus5毫克每天一次(组1)，并增加乐伐替尼（乐卫玛）18毫克加everolimus5毫克每天一次(组2)乐伐替尼（乐卫玛）24毫克加everolimus5毫克每天一次。剂量升级被没有dlt经过28天的治疗周期。MTD确定为乐伐替尼（乐卫玛）18mg+everolimus5mg每日一次，中位治疗周期为5.5个。任何级别最常见的AEs是疲劳(60%)、黏膜炎症(50%)、腹泻(40%)、高血压(40%)、恶心(40%)、蛋白尿(40%)和呕吐(40%)。15/20名患者(75%)被记录有3-4级毒性，包括高甘油三酯血症(15%)、蛋白尿(15%)、腹泻(10%)和疲劳(10%)。30%的患者PR为最佳反应(95%CI11.9-54.3)，所有队列中80%的患者达到了疾病控制率。在组1和组2中，mPFS为330天(95%CI157-446)；6个月和12个月的PFS率分别为72.1%(95%可信区间48.8-95.4)和49.5%(95%可信区间22.7-76.2)。　　

　　第二阶段的证据　　

　　根据I期研究的结果，进行了一项随机、II期、开放标签、多中心试验，探索了二线治疗乐伐替尼（乐卫玛）单独或联合依维莫司与mRCC中单药依维莫司的疗效和安全性。PFS是主要终点，而毒性、客观RR和OS是次要终点。将153例前期vegf靶向治疗后进展的晚期ccRCC患者按1:1的比例随机分组，分别接受单药乐伐替尼（乐卫玛）(24mg/日)、单药everolimus(10mg/日)或联合用药(乐伐替尼（乐卫玛）18mg+everolimus5mg/日)28天连续周期。使用两种药物联合治疗的患者中位治疗时间为7.6个月，使用单药乐伐替尼（乐卫玛）的患者为7.4个月，使用单药everolimus的患者为4.1个月。　　

　　主要终点方面，与单药艾弗莫司相比，联合治疗可显著改善mPFS(14.6个月vs5.5个月；危险比[HR]:0.40；95%可信区间0.24--0.68；P=0.0005)。单药乐伐替尼（乐卫玛）也比单药everolimus增加mPFS(7.4vs5.5个月；然而，联合治疗和单独使用乐伐替尼（乐卫玛）在mPFS方面没有统计学上的显著差异(HR:0.66；95%可信区间0.39--1.10；P=0.12)，尽管趋势有利。值得注意的是，在PFS方面的益处是经盲性独立的放射学评估证实的。　　

　　接受联合治疗的患者总有效率(ORR)为43%，单独服用伊维莫司的患者为6%(比率比7.2；95%可信区间2.3--22.5；P<0.0001)；单药乐伐替尼（乐卫玛）组的ORR为27%，但与联合用药组相比，数据无统计学意义(比率比1.6；95%可信区间0.9--2.8；P=0.10)。相反，单剂乐伐替尼（乐卫玛）与单剂everolimus的ORR差异具有相关性且显著(rateratio4.5；95%可信区间1.4--14.7；P=0.0067)。　　

　　联合用药组中位OS(mOS)的增加在该研究的初步数据截止时并不显著，而更新后的分析显示，乐伐替尼（乐卫玛）+everolimus组的mOS为25.5个月，单药乐伐替尼（乐卫玛）组为19.1个月，单药everolimus组为15.4个月。在这一更新的分析中，联合用药组与单药伊维莫司相比mOS的增加具有统计学意义(25.5个月vs15.4个月；HR:0.51，95%CI0.30-0.88；P=0.024)。然而，单药乐伐替尼（乐卫玛）组和单药everolimus组的mOS无统计学差异(19.1个月vs15.4个月。　　

　　总的来说，71%接受乐伐替尼（乐卫玛）+everolimus的患者和62%单独接受乐伐替尼（乐卫玛）的患者由于AEs需要减少乐伐替尼（乐卫玛）的剂量。没有意外的药物毒性报告。报道频率最高的事件与这两个分子的类特异性AEs一致；在分配给乐伐替尼（乐卫玛）+everolimus组的24%的患者中，在分配给乐伐替尼（乐卫玛）组的25%的患者中，在分配给everolimus组的12%的患者中，观察到由于AEs而停止治疗。71%的联合用药患者出现3-4级AEs，单药乐伐替尼（乐卫玛）为79%，单药everolimus为50%。其中，第一治疗组最常见的是腹泻、疲劳和高血压；第二例为蛋白尿、高血压和腹泻；第三种是贫血，呼吸困难，高甘油三酯血症，高血糖。　　

　　联合治疗组仅报道1例致死性药物相关AE(脑出血)；在单药乐伐替尼（乐卫玛）组中，三例因AEs死亡的病例中有一例被认为是与药物相关的(心肌梗死)；单药伊沃莫司组没有死亡被认为与治疗有关。　　

　　遗憾的是，本研究没有对生活质量进行调查。考虑到II期试验的积极结果，乐伐替尼（乐卫玛）于2016年5月13日获得美国FDA批准，用于治疗前期TKI治疗失败的晚期肾细胞癌，使用18mg/日的剂量联合everolimus5mg/日。乐伐替尼可以在老挝买到吗？目前老挝东盟和老挝第二药厂都可以买到乐伐替尼。详情请扫码咨询：