乐伐替尼/乐卫玛暴露和反应之间没有关系

　　评估除Q2/F、Q3/F和相对生物利用度外的所有参数的个体间变异性。乐伐替尼（乐卫玛）CL/F随着体重的增加而增加(功率=0.708)，当碱性磷酸酶超过正常上限时，CL/F下降15%。协变量分析检验HCC人群(HCC与其他癌症类型)对CL/F的影响；然而，这对乐伐替尼（乐卫玛）PK模型的影响，包括体重和碱性磷酸酶的影响，并没有统计学上的显著性。　

　　乐伐替尼（乐卫玛）的最终PK模型包括体重对清除率和体积参数的影响，即这两个参数都随着体重的增加而增加。因此，肝细胞癌的曲线下面积(AUC)与体重之间的关系显示，HCC患者体重下降时曲线下面积增加。值得注意的是，在HCC受试者中观察到的剂量标准化曲线下面积(AUC)与体重之间的相关性比在实体瘤受试者中观察到的相关性更强。　

　　teae发生导致停药或减量的暴露-反应关系分析　　

　　对于研究202的2期组成部分，根据乐伐替尼（乐卫玛）AUC和体重分为3组的Kaplan‐Meier绘制的第一次TEAE时间图(导致研究停药或减少剂量。　

　　在暴露-反应组的45名受试者中，21名受试者(46.7%)在第1周期经历了导致剂量减少或停用的TEAEs。这些早期停药或减量受试者的中位体重为54.3kg(n=21；1名受试者无法评估；范围:42.8~78.8kg)，而未进行早期剂量调整的受试者的中位体重为67.6kg(范围:48.1~85.5kg)。早期剂量停止或减少的受试者的起始剂量的AUC中值为2950ng·h/mL(范围:1560至4250ng·h/mL)，而未进行早期剂量调整的受试者的起始剂量的AUC中值为2050ng·h/mL(范围:1370至3270ng·h/mL)。　

　　在周期1期间，TEAEs的发生导致研究药物停药或剂量减少，作为乐伐替尼（乐卫玛）暴露的函数，用logit函数建模。以起始剂量为线性函数的乐伐替尼（乐卫玛）AUC是第1周期中TEAEs导致停药剂量减少的概率的最佳预测因子。我们测试了人口统计学、肝功能指标、ECOG性能状况、致癌因素、门静脉受累率、既往全身化疗和手术、既往降压治疗的影响，这些影响不影响暴露-反应关系。　　

　　基于分析的结果，一个模型(分对数=拦截+坡·AUC)，包括一个拦截和线性项关于乐伐替尼（乐卫玛）AUC被选为最终模型的物流分析流泪的发生导致研究期间停药或减量周期。最终模型的估计模型参数(NONMEM)为:截距=-4.71(估计的相对标准误差百分比=29.3；乐伐替尼（乐卫玛）AUC效应的斜率(每1000ng·h/mL)=1.82(估计的相对标准误差百分比=28.8；(95%CI0.793至2.85)。　　

　　肝细胞癌3期研究乐伐替尼（乐卫玛）起始剂量的评估　　

　　观察到在周期1期间导致剂量减少或停用的TEAEs的发生与体重之间有明确的关系。低体重的受试者经历早期剂量减少或停用。这可能是因为低体重受试者的乐伐替尼（乐卫玛）AUC较高。因此，我们对未来HCC临床试验中乐伐替尼（乐卫玛）的起始剂量是否应根据体重调整进行了探索性分析。　　

　　ROC曲线显示，体重的最佳cutoff值为57.8kg，敏感性为0.77，特异性为0.67，ROC曲线下面积为0.75。此外，ROC曲线显示乐伐替尼（乐卫玛）AUC的最佳cutoff值为2430ng·h/mL，敏感性为0.71，特异性为0.71，ROC曲线下面积为0.79。根据最后的PK模型，模拟体重(范围:40-120kg)与乐伐替尼（乐卫玛）AUC在12‐mg和8‐mg剂量组的对比。体重为57.8公斤，AUC·h2430ng/mL的阈值来预测高危险群发生流泪导致研究期间停药或减量周期，剂量调整的体重(特别是一个乐伐替尼（乐卫玛）12毫克剂量的受试者体重≥60公斤，一个8毫克剂量的受试者与体重<60公斤)建议避免早期减少剂量或停药。　　

　　在体重40~120kg范围内，体重<60kg受试者的预测AUC在1540~2050ng·h/mL之间，体重≥60kg受试者的预测AUC在1410~2310ng·h/mL之间。两剂量组之间的AUC范围相似，这支持了基于60公斤体重截止量的建议给药方案的充分性。Kaplan‐Meier分析了独立审查员对进展时间的评估，并根据起始剂量12mg对乐伐替尼（乐卫玛）AUC的tertertile进行了分层)，证明了乐伐替尼（乐卫玛）暴露和反应之间没有关系。乐伐替尼（乐卫玛）在老挝第二药厂多少钱一盒？详情请扫码咨询：