乐伐替尼/仑伐替尼的抗肿瘤活性的潜在机制

　　不可切除的肝细胞癌（uHCC）是世界上最致命和最流行的癌症之一，目前对uHCC的全身治疗选择有限。 乐伐替尼（仑伐替尼）是一种针对血管内皮生长因子受体（VEGFRs）和成纤维细胞生长因子受体（FGFRs）的多受体酪氨酸激酶抑制剂，最近在uHCC的第3期研究中通过统计学证实不逊于索拉非尼，证明其对总体生存具有治疗作用。在这里，我们调查了临床前HCC模型中乐伐替尼的抗肿瘤活性的潜在机制。对9种人类HCC细胞系的体外增殖分析表明，乐伐替尼选择性抑制FGF信号激活的HCC细胞（包括表达FGF19的Hep3B2.1-7）的增殖。 乐伐替尼以浓度依赖的方式抑制了这些细胞中FRS2的磷酸化。

　　乐伐替尼在Hep3B2.1-7和SNU-398异种移植物中抑制了体内肿瘤的生长，并降低了肿瘤组织中FRS2和Erk1/2的磷酸化。乐伐替尼还在PLC异种移植模型和两个HCC患者来源的异种移植模型中发挥抗肿瘤活性并有效降低了肿瘤微血管密度。这些结果表明，乐伐替尼在各种HCC模型中均具有一致的抗肿瘤活性，而靶向肿瘤FGF信号通路和抗血管生成活性是其针对HCC肿瘤的抗肿瘤活性的基础。

　　肝癌是全球第二大导致癌症死亡的主要原因，尤其是在男性中。肝细胞癌（HCC）是肝癌的最常见类型.多靶点酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼具有抗RAF激酶活性的血管内皮生长因子受体（VEGFR），血小板源性生长因子受体（PDGFR）α和β，FLT3，RET和KIT 2、3已于2007年获得批准并已使用作为不可切除的肝癌（uHCC）的一线系统疗法。然而，索拉非尼的临床获益为，而uHCC患者的五年相对存活率仍为。尽管已测试了几种TKI与索拉非尼的比较在uHCC的临床研究中，所有的临床试验均未成功。

　　乐伐替尼是一种口服的多靶点TKI，可选择性抑制VEGFR1-3，成纤维细胞生长因子受体。临床前研究表明，乐伐替尼可有效阻断VEGF-和FGF驱动的血管生成，KIT依赖性血管生成，RET融合RET突变体肿瘤发生和VEGFR3相关的淋巴管生成3、7、8、9、10、11。乐伐替尼已被用于治疗进行性，局部复发或转移性放射性碘。难治性分化型甲状腺癌和不可切除的甲状腺癌.此外，乐伐替尼联合依维莫司被批准用于靶向VEGF的靶向治疗后转移性肾细胞癌的治疗。在最近的3期乐伐替尼在uHCC患者的临床试验中，乐伐替尼通过统计证实对索拉非尼的治疗效果不差，证明了对总体生存的治疗效果，并且达到了显着的临床平均水平客观缓解率，无进展生存期和进展时间显着改善。

　　HCC的基因组分析提供了对驱动基因或途径15、16的见解。已在一部分HCC中鉴定了11q13号染色体上的局灶扩增（FGF19和CCND1）和FGF19基因的过表达，并且进行了多项研究证明了FGF19–FGFR4轴在HCC 17、18、19、20中的作用。此外，对HCC临床前模型的其他研究表明FGF信号通路21、22、23的重要性。因此，在HCC中靶向FGFR信号引起了极大的关注。

　　根据经动物护理和使用委员会，将乐伐替尼溶解在3mmol/L HCl中。将索拉非尼溶于cremophor：乙醇（1：1）中，然后用蒸馏水稀释四倍。将HBSS或培养基中的HCC细胞与基质胶[1：1]，然后皮下接种到雌性BALB/c裸鼠的右侧腹。当肿瘤达到约170–290mm3时，将小鼠随机分配至治疗组。每天给每个小鼠口服一次乐伐替尼，索拉非尼或相应的赋形剂，每个图例中标明剂量和时间。现在乐伐替尼的价格是多少？在哪里购买？更多详情可咨询下方微信。