乐伐替尼/乐卫玛积极抑制RET融合蛋白驱动的肿瘤

　　乐伐替尼（乐卫玛）抑制转染过程中（RET）激酶活性的重新排列。在动物模型中，乐伐替尼积极抑制RET融合蛋白驱动的肿瘤。基于甲状腺癌活性的早期迹象，在II期试验中对乐伐替尼进行了测试59例过去12个月内无法切除或转移的晚期甲状腺髓样癌患者。允许事先使用抗VEGF。 乐伐替尼的ORR为36％，所有这些都是部分的。疾病控制率（DCR）为80％。接受（35％）或未接受（36％）抗VEGF治疗的患者之间的ORR相当。在响应者中，PFS中位数为9.0个月。 3级和4级（G3 / 4）不良事件包括腹泻（14％），高血压（7％），食欲下降，疲劳和吞咽困难。尽管67％的患者具有RET突变（M918T或C634R），但是RET突变的存在与反应无关。

　　相反，较低水平的血管生成素-2与更大的肿瘤减少和更长的PFS相关。 乐伐替尼未获FDA批准。变性甲状腺癌（ATC）与其他甲状腺癌相比很少见，但具有非常强的侵袭性。这些癌症可以通过手术和化学放疗积极地治疗。但是，一年生存率仅为20％–40％27、28、29。2018年，FDA批准了dabrafenib和曲美替尼联合治疗具有V600E突变的ATC，这在所有ATC中占20％–50％30 ，基于对这些患者的开放标签试验。在接受药物联合治疗的23位可评估患者中，PR和CR分别为57％和4％。在有反应的14例患者中，有64％的患者在6个月或更长时间内无明显肿瘤生长。对于这种致命的癌症，需要更好的治疗选择。 乐伐替尼已在ATC中进行了研究，自2015年以来在日本已被批准用于ATC患者。在乐伐替尼的一项回顾性研究中，接受乐伐替尼的5例不可切除的患者中有3例患有PR。进展时间（TTP）为88天。 4例甲状腺功能减退。其他不良事件包括高血压，腹泻，疲劳和食欲下降。

　　在另一项回顾性研究33中，总共招募了23名患者。对他们的总体生存期（OS）进行了评估。十名患者首先能够接受外科手术。其余的13个不是。然后，所有药物都开始使用乐伐替尼作为挽救生命的措施。 ORR为17.4％，DCR为43.5％。在接受治疗的患者中，有100％患有AE。高血压发生率为91.3％，其中39.1％具有G3或以上毒性。 10名患者患有肿瘤瘘管，23名患者中有9名因G3毒性而停药。操作系统是166天。 乐伐替尼似乎在ATC中活跃，而肿瘤瘘管的管理对生存至关重要。

　　在乐伐替尼治疗甲状腺癌的II期单臂，开放式前瞻性研究中，招募了17例ATC患者，每天接受一次24mg，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。 PFS中位数为7.4个月（95％CI 1.7-12.9）。 OS中位数为10.6个月（95％CI 3.8–19.8），ORR为24％，DCR为88％。所有参与者均出现治疗紧急不良事件（TEAE）。 TEAE最常见的是食欲下降（82％），高血压（82％），疲劳（59％）和蛋白尿（59％）。一名患者需要与研究药物35无关的停药。

　　为支持乐伐替尼在ATC患者中的疗效，通过Foundation 1或Memorial Sloan Kettering-IMPACT基因组对196种先进ATC的遗传分析显示：ATC由于DNA错配修复缺陷和载脂蛋白B mRNA编辑酶，部分ATC中的催化性多肽样胞苷脱氨酶活性，与DTC相比，每个肿瘤积累了更多的基因突变；扩增均为乐伐替尼靶向的受体激酶KDR（VEGFR2），KIT和PDGFRα。在另一份报告中，分析了12例接受乐伐替尼治疗的ATC患者的应答和VEGFR2（已知靶标）的肿瘤表达来伐替尼。发现12例中有4例患有PR，3例患有稳定疾病，而5例患有进行性疾病。有趣的是，没有反应者或SD表达VEGFR2。

　　在一项I期研究中，对20例肝功能为Child-Pugh A（CP-A，评分为5-6）和Child-Pugh B（CP-B，评分为7-8）的肝细胞癌（HCC）患者，其12mg每天一次将乐伐替尼给予CP‐A，8 mg给予CP‐B;这导致3例PR和14例任何程度的肿瘤缩小的PR。在日本和韩国进行了乐伐替尼在肝癌中的第一期II期临床试验。在该试验中，乐伐替尼在28天的周期中每天一次12 mg给予不符合局部治疗资格的HCC患者。 46名患者入组。除了一个人，其他人都是CP-A。 37％的患者可见PR。在41％的患者中观察到SD，DCR为78％。 OS中位数为18.7个月，TTP为7.4个月。最常见的AE是高血压。乐伐替尼是现在非常好用的治疗肝癌的药物，效果非常不错，更多详情可咨询下方微信。