赛可瑞克唑替尼对大细胞淋巴留患儿的安全性

　　各种人类癌症都有ALK基因易位，扩增或致癌突变，例如间变性再生大细胞淋巴瘤，炎性肌成纤维细胞瘤，非小细胞肺癌（NSCLC）和神经母细胞瘤。因此，抑制ALK可能是儿童的一种有用的治疗策略。我们旨在确定赛可瑞克唑替尼对难治性实体瘤和间变性大细胞淋巴瘤患儿的安全性。

　　在这项开放标签的1期剂量递增试验中，年龄大于12个月且小于22岁的可测量或可评估的实体或中枢神经系统肿瘤，或间变性大细胞淋巴瘤，对治疗难治且尚无已知治疗方法的患者治疗合格。每天两次给予克唑替尼，不间断。在研究的剂量确定阶段（A1部分）评估了六个剂量水平（每个剂量分别为100、130、165、215、280、365和365 mg / m2），该阶段现已完成。

　　主要终点是评估最大耐受剂量，定义克唑替尼的毒性作用以及表征克唑替尼在难治性癌症儿童中的药代动力学。此外，确诊ALK的患者易位，突变或扩增（该研究的A2部分）或成神经细胞瘤（A3部分）的招募水平低于目前在A1部分中给出的剂量水平。我们评估了肿瘤组织中ALK的基因组状态，并使用定量RT-PCR测量了间变性大细胞淋巴瘤患者骨髓和血液样本中的NPM-ALK融合转录本。所有接受至少一剂克唑替尼剂量的患者均可评估其反应。至少完成一个治疗周期或在此之前经历过剂量限制性毒性的患者被认为具有充分的毒性评估能力。

　　从2009年10月2日至2012年5月31日，共有79例患者入选该研究。中位年龄为10·1岁（范围为1·1-21-2·4）。剂量递增阶段（A1）包括43名患者，A2部分包括25名患者，A3部分包括11名患者。推荐的280 mg / m2的2期剂量对克唑替尼具有良好的耐受性每天两次。第1周期的4级不良事件是中性粒细胞减少（两个）和肝酶升高（一个）。在第1周期中，多于一名患者发生的3级不良反应是淋巴细胞减少和中性粒细胞减少。克唑替尼的平均稳态峰值浓度为630 ng / mL，到达该峰值的时间为4 h（范围1-6）。在79例患者中有14例记录了客观的肿瘤反应（9例完全缓解，5例部分缓解）。并且具有已知的激活性ALK畸变的患者具有丰富的抗肿瘤活性（间变性大细胞淋巴瘤为9例，成神经细胞瘤为11例，炎症性肌纤维母细胞瘤为7例，NSCLC为2例之一）。

　　研究结果表明，针对ALK的靶向抑制剂在具有ALK易位的儿童恶性肿瘤中具有抗肿瘤活性，特别是间变性大细胞淋巴瘤和炎性肌成纤维细胞瘤，因此有必要对包含已知ALK致癌突变的神经母细胞瘤进行进一步研究。

　　克唑替尼是ALK和MET激酶活性的小分子竞争性抑制剂，已经改变了具有ALK易位的NSCLC的治疗前景，在化疗难治性患者中产生了高应答率。克唑替尼也显示出功效，如高减瘤的抗肿瘤活性，在神经母细胞瘤的临床前模型和间变性大细胞淋巴瘤表达活化的易位，突变或扩增ALK。这些综合数据为在神经母细胞瘤，间变性大细胞淋巴瘤和潜在的其他儿科肿瘤中有用的治疗策略提供了抑制ALK的理论依据。

　　结果表明，克唑替尼（一种针对性的ALK抑制剂）在复发或难治性癌症患儿中耐受良好；推荐的280 mg / m2的第二阶段推荐剂量每天两次，约为成人推荐剂量的两倍；值得注意的是，单药克唑替尼治疗可导致针对具有ALK的复发性或难治性小儿恶性肿瘤的客观抗肿瘤活性易位或致癌突变，特别是间变性大细胞淋巴瘤。微信扫描下方二维码了解更多：