瑞弗兰/艾曲博帕的安全性和耐受剂量

　　预防化学疗法诱发的血小板减少症可以避免化学疗法剂量的减少和延误。评估了吉西他滨为基础的口服血小板生成素受体激动剂瑞弗兰（艾曲博帕）的安全性和最大耐受剂量。接受吉西他滨联合顺铂或卡铂（A组）或吉西他滨单药治疗（B组）的晚期实体瘤和血小板≤300×109/ L的患者按3：1的比例随机分配，以每天100 mg的起始剂量接受艾曲博帕或安慰剂从治疗的第2周期开始，在第-5天到-1天以及第2-6天。19名患者（A组，n=9； B组，n=10）接受了艾曲博帕100 mg的治疗，七名患者（A组，n=3； B组，n）=4）收到匹配的安慰剂。

　　A组9例艾曲博帕患者和B组8例患者分别发生38例和54例≥400×109/ L的血小板。长期服用艾曲博帕的患者在第2-6个周期的平均血小板最低点为115×109/ L和143×109/ L，而53×109/ L和103×109A组和B组分别接受安慰剂治疗的患者的/ L。没有关于艾曲博帕的剂量限制性毒性的报道；但是，由于多次发生血小板增多症，因此决定不将艾曲博帕的剂量逐步增加至每天> 100 mg。在A组和B组中，出于任何原因，在3至6个周期中，有14％的艾曲博帕和50％的安慰剂患者因任何原因需要减少和/或延迟化疗剂量。化疗前1天和治疗后5天每天1次服用艾曲博帕100 mg，耐受性良好，具有可接受的安全性，并将在II期试验中进行进一步测试。与接受安慰剂的患者相比，接受艾曲博帕的患者需要延迟和/或降低化疗剂量。

　　艾曲博帕是一种口服非肽型血小板生成素受体激动剂，已被批准用于治疗慢性免疫性血小板减少症患者和慢性丙型肝炎病毒相关性肝硬化患者的血小板减少症，从而可以开始和维持基于干扰素的疗法，并增加血小板生成患者再生障碍性贫血和实体瘤。艾曲波帕也正在研究中的其它疾病。在临床前研究中，艾曲博帕可能不会激活巨核细胞和巨核细胞前体的剂量刺激乳腺，肺或卵巢肿瘤细胞系的生长。虽然患者使用艾曲博帕的实体瘤有报道，艾曲博帕尚未与吉西他滨或吉西他滨和铂类方案组合进行评估。我们进行了一项随机，安慰剂对照的I期研究，以新颖的给药方案评估艾曲博帕的安全性和耐受性，以确定接受吉西他滨单药或联合顺铂或卡铂治疗的实体瘤患者的最佳Eltrombopag剂量。

　　艾曲博帕 100 mg每天一次可增加积极治疗组的血小板计数，其中A组和B组的17/19（89％）患者中有92例血小板计数≥400×109/ L。尽管血小板增多症发生在周期的不同时间点，但它主要发生在第1天或之后，并在周期的后期趋于减少。尽管未发现安全隐患，但出于对极端血小板增多症的担忧，决定不提高剂量。

　　在接受艾曲博帕的19例患者中未观察到与艾曲博帕100 mg每日一次相关的DLT，并且安全审查小组未发现安全隐患。表中列出了在治疗期间以及随访期间长达30天的AE。接受艾曲博帕的四名患者经历了肝脏AE。在A组的两名患者中，一名经历了血液胆红素升高，低白蛋白血症，血液碱性磷酸酶升高和丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（均为1级或2级），另一位肝功能测试升高（1级）。B组中的一名患者血液碱性磷酸酶升高（2级），另一名患者天冬氨酸转氨酶升高（1级），ALT增加（1级和3级），血胆红素升高（1级）和血液碱性磷酸酶增加（2年级）。这些都不被主治医师认为与研究药物有关。两组中常见的AE是中性粒细胞减少，贫血和血小板减少。

　　在两个化疗组中，安慰剂组和艾曲博帕组相比，报告的血小板减少症和中性粒细胞减少症的AE发生率更高。与接受安慰剂的患者相比，接受艾曲博帕治疗的贫血患者报告为AE。但是，从实验室值来看，A组和B组化疗组中接受安慰剂和艾曲博帕治疗的患者中有3级或4级贫血的比例更高。接受安慰剂的患者中，也有3％或4级发生血小板减少症和实验室报告的中性白细胞减少症的比例更高。

　　在三例接受艾曲博帕的患者中报告了三个TEE：A组中两次严重的深静脉血栓形成不良事件（一种在转移性胆囊癌患者中通过计算机断层扫描确认了胃出口梗阻和疾病进展后发生，另一例在转移性膀胱癌）和B组中的一种静脉血栓栓塞（在转移性结直肠癌患者中，未经临床确诊或多普勒评估就被诊断出）。所有三名患者在研究入组时都有发展TEE的一些潜在危险因素，包括高血压，高脂血症，先前的长期吸烟史，高胆固醇血症，糖尿病史，存在多种转移性疾病，心脏问题和脱水。

　　在A组中，在最后一次给药后63天，安慰剂组发生1例死亡（33％），而在最后一次给药后30天（范围36–231天）在艾曲博帕组中发生5例死亡（56％） 。在B组中，安慰剂组有2例死亡（50％）（最后一次给药后18天死亡1例，40天后1例死亡），治疗后30天以上，艾曲博帕组发生6例死亡（60％）。 B组中另外三名患者在接受任何剂量的艾曲博帕或安慰剂治疗前死亡。这三例死亡均归因于疾病进展或所研究的疾病。微信扫描下方二维码了解更多：