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劳拉替尼的结构成分对药代动力学作用

时间:2020-09-28 10:37 来源:www.kangantu.com 作者:康安途海外就医

  在这篇综述中,我们讨论劳拉替尼的结构药效动力学和对药代动力学,并将其与其他ALK抑制剂的特征进行了比较。此外,总结了劳拉替尼的临床试验并讨论了ALK重排NSCLC患者的治疗前景.劳拉替尼是一种小分子大环ALK-TKI,分子式为C21H19 FN6O2,化学结构–7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代--四氢-2H-8,4-吡唑并[4,3-小时] -苯并二氮杂二氮杂环酮-十一碳烯-3-甲腈。它是ATP竞争性重组ALK和ROS1激酶的抑制剂,导致细胞质中ALK酪氨酸激酶失活。氯雷替尼的大环化合物是其与其他ALK抑制剂的主要结构差异。克唑替尼是使用克唑替尼开发的劳拉替尼,它采用基于结构的药物设计方法来克服ALK突变体耐药性和高P-gp外排。在开发过程中,大环结构与改善的代谢稳定性和低代谢倾向相关。与无环类似物相比,P-gp外排。在生化分析中,劳拉替尼对野生型ALK的平均Ki小于0.07 nM。此外,劳拉替尼针对耐克唑替尼的突变体的平均Ki值低。

劳拉替尼

  在劳拉替尼与克唑替尼,色瑞替尼和阿来替尼进行的细胞生存力分析中,劳拉替尼被证明是最有效的抗野生型ALK抑制剂,以及TKI耐药性ALK突变体,包括G1202R,赋予第一代和第二代耐药此外,劳拉替尼,克唑替尼,色瑞替尼和阿来替尼对G1202R突变型BaF3细胞增殖的平均抑制浓度50值分别为80、560、309和595 nM,这表明只有劳拉替尼才能抑制ALK。

  劳拉替尼具有口服生物利用度,每天一次重复给药10-200 mg后,达到最大血浆浓度的时间为1-2小时。劳拉替尼在10、50、75、100和200 mg剂量下的消除半衰期为19.0至28.8小时。体外和体内代谢产物测定结果表明,洛拉替尼可能改变其他共同给药药物的药代动力学通过CYP / CYP450(CYP)途径消除。因此,在一项III期试验中,在首次使用lorlatinib之前的12天之内不允许同时使用CYP3A抑制剂。

  因此,辉瑞开发了下一代ALK抑制剂,例如布加替尼(AP26113)和劳拉替尼(PF-06463922),以抑制抗性ALK突变体并穿透BBB。劳拉替尼由辉瑞公司开发,以特异性抑制TKI耐药性 具有最佳脑部穿透力的ALK突变体。一种针对ALK以及ROS1的新型口服ATP竞争性大环TKI,劳拉替尼于2017年4月获得了美国食品药品监督管理局(FDA)的突破性治疗称号。根据第18号报告提供的数据 在2017年10月的世界肺癌大会(WCLC)上,先前曾接受过ALK抑制剂的ALK阳性患者的全身和颅内总缓解率(ORR)分别高达62.4%和54.9%30。 由于其对全身和颅内病变的抗肿瘤功效而备受关注。

  在体外实验中,发现劳拉替尼在抑制克唑替尼或耐伊乐替尼的ALK突变肺癌细胞株以及野生型ALK细胞株中均能有效抑制ALK依赖性信号传导并抑制细胞生长。劳拉替尼还显示出明显更大的细胞生长抑制作用 与克唑替尼相比,在对克唑替尼,赛立替尼或阿来替尼具有耐药性的患者衍生的细胞系。小鼠模型还证明了洛拉替尼具有全身和颅内功效,从而延长了生存期。 除了其抗肿瘤作用外,Collier等人还在非人类灵长类动物模型中使用碳11和氟18标记的洛拉替尼和初始正电子发射断层显像证实了劳拉替尼的BBB渗透。那么现在劳拉替尼一个月多少钱?在哪里可以买到?更多详情可咨询下方微信。

劳拉替尼


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(责任编辑:康安途海外就医)

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