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奥希替尼在许多病变中引起不均匀反应

时间:2020-09-22 16:30 来源:康安途 作者:康安途海外就医

  奥希替尼在许多病变中引起不均匀反应,第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR‐TKI)奥希替尼被批准用于未治疗或先前EGFR‐TKI治疗的T790M阳性EGFR‐突变的非小细胞肺癌(NSCLC)。我们研究了对奥希替尼反应的异质性及其潜在机制。一位EGFR‐l858r突变的非小细胞肺癌患者接受了厄洛替尼的治疗。治疗后,他发生了脑转移和多发性骨转移,最终被诊断为EGFR‐T790M突变的NSCLC。不同肿瘤标本对奥希替尼的反应是不均匀的。我们研究了EGFR‐T790M和MET扩增,使用PCR和FISH对颈椎、腰椎和大脑的尸检标本进行了扩增。我们利用对奥希替尼具有内在耐药的颈椎病变,建立耐KNZ奥希替尼‐resistant(KNZ_OR)肿瘤细胞系,并进行MET扩增。

奥希替尼在许多病变中引起不均匀反应

  我们在体外和体内评估了MET敲低和MET抑制剂对KNZ_OR细胞对奥希替尼敏感性的影响。奥希替尼‐耐药病变(颈椎和大脑)显示EGFR‐L858R和MET扩增,但未见EGFR‐T790M,而奥希替尼‐敏感病变(腰椎)显示EGFR‐L858R和‐T790,但未见MET扩增。奥希替尼降低了L858R‐突变的EGFR与扩增的相关性,但增加了KNZ_OR细胞中人类表皮生长因子受体3的扩增相关性。在体外,MET敲低或MET抑制剂使KNZ_OR细胞对奥希替尼敏感,表明MET扩增导致奥希替尼耐药。奥希替尼联合克唑替尼在KNZ_OR异种移植瘤模型中诱导肿瘤收缩。因此,在EGFR突变的非小细胞肺癌中,MET的扩增可能会诱导奥希替尼的异质反应。进一步研究突变的EGFR和扩增的MET可能会导致有效的治疗方法的发展。

  奥希替尼口服,第三代应承担的、不可逆转的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR检测TKI),有选择地块EGFR检测TKI-sensitive突变(如EGFR外显子删除或EGFRL858R突变的外显子)和表皮生长因子受体T790M阻力突变但没有影响型野生量EGFR.1FDA批准奥希替尼应承担的用于治疗或者以前EGFRTKI-treatedEGFR检测T790M突变检测阳性,与其他EGFR‐TKIs相比,EGFR突变的nsclc-2-4奥希替尼可更有效地穿透小鼠血脑屏障,并在食蟹猴大脑中提供更好的暴露。奥希替尼在许多病变中引起不均匀反应。

  事实上,奥希替尼对中枢神经系统损伤的反应优于对第一代或第二代EGFR‐TKIs的反应。然而,患者经常对奥希替尼产生获得性耐药,并且已经确定了几种EGFR‐依赖和‐独立的机制。

  相反,据报道,一组EGFR突变的非小细胞肺癌对奥希替尼具有内在抗性。异质性是癌症治疗中一个已知的障碍。先前EGFR‐tki治疗的EGFR突变的NSCLC被认为比未治疗的NSCLC更具异质性。EGFR‐T790M存在的肿瘤间异质性是一种耐药机制。此外,瘤内异质性包括许多伴随的耐药机制。然而,对奥希替尼反应的异质性以及先前EGFR‐T790M‐阳性NSCLC的潜在分子机制尚未进行研究。

  在本研究中,我们招募了一名EGFR‐l858r突变的男性NSCLC患者,他曾接受厄洛替尼治疗,随后发生脑转移和多发性骨转移。最终,通过液体活检进行病理评估后检测到EGFR‐T790M突变。奥希替尼在许多病变中引起不均匀反应。我们使用PCR和/或FISH对颈椎、腰椎和脑的尸检标本中的EGFR‐T790M和MET扩增进行了评估。此外,我们利用对奥希替尼具有内在抗性的颈椎病变建立了抗奥希替尼(或)肿瘤细胞系(KNZ_OR)并进行MET扩增。接下来,我们在体内外研究了MET敲低和MET抑制剂处理对KNZ_OR细胞对奥希替尼敏感性的影响。使用KNZ_OR细胞中L858R‐EGFR特异性抗体(Ab)评估L858R‐EGFR突变和MET扩增之间的关系。奥希替尼多少钱一盒?详情请扫码咨询:

  

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(责任编辑:康安途海外就医)

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