大部分骨髓瘤患者发现时为二期或三期，初始治疗一般包括传统剂量的化疗和二膦酸盐，这类的患者80%患有骨病 ,33%有肾脏损害。对于准备移植的患者来说，初始的治疗方案一般包括：长春新碱+阿霉素+地塞米松(VAD方案) ，沙利度胺加或不加地塞米松，脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松(DVD方案)，雷利度胺+地塞米松，硼替佐米+地塞米松，硼替佐米+阿霉素+地塞米松。
不准备行移植的患者，初始治疗方案包括：VAD方案，地塞米松单药治疗和沙利度胺+地塞米松，DVD方案，马法兰 +泼尼松(MP)，马法兰+泼尼松+沙利度胺(MPT方案)，马法兰+泼尼松+硼替佐米(MPB方案)。选择沙利度胺+地塞米松作为初始治疗是基于Ⅱ期试验数据(28例患者服用沙利度胺单药治疗，40例患者服用沙利度胺+地塞米松，缓解率达72%，完全缓解率16% 。一项207例患者的随机Ⅲ期临床试验表明沙利度胺联合地塞米松治疗组较地塞米松治疗组显示出更好的缓解率 (58%对 41%)。
MP方案有60%的缓解率，维持的时间一般有18个月，总存活期是24个月到36个月。初始联合化疗和MP方案的缓解率是一样的，但是联合化疗的起效会更加的快。最近的几项Ⅱ期研究显示，在MP方案中无论是加入沙利度胺、硼替佐米或者是加入雷利度胺，虽然都是以增加了毒性反应作为代价的，但是总体的缓解率和完全缓解率都会有所提高。
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