PARP(多聚ADP-核糖聚合酶)抑制剂能够阻断DNA酶,使癌细胞内的DNA难以修复,从而导致细胞死亡。2011年NCCN指南(V2.)中即开始关注到奥拉帕利的潜力,并建议患者可通过临床试验接受PARP抑制剂治疗。
随着PARP抑制剂作用机制的深入研究,以及相关临床试验数据的公布,2014年12月全球迎来了首款获FDA批准上市的PARP抑制剂——奥拉帕利(Olaparib)。研究表明奥拉帕利证明了其抗肿瘤的“合成致死”(synthetic lethality)效应。PARP和BRCA是分别介导单链断裂(SSB)、双链断裂(DSB)的重要分子,PARP抑制剂在BRCA突变卵巢癌的优势作用也写入了2015年的NCCN指南(V1.),推荐奥拉帕利用于≥3线化疗的携带BRCA突变的卵巢癌患者的单药治疗(非维持治疗)。
BRCA突变优势人群仅是冰山一角,PARP抑制剂的疗效仅限于BRCA突变患者应用,但研究者并未停止寻找能更准确预测PARP抑制剂疗效的生物标志物。基于Study19和SOLO2等的研究,2017年FDA和NCCN指南(V3.)认为奥拉帕利对铂敏感患者疗效显著,而无需考虑BRCA突变状态。同时NOVA和ARIEL3两项大型临床研究也证明其它PARP抑制剂的获益人群并不只是携带BRCA突变或者HRD(同源重组缺陷)患者,而铂敏感状态可能是更广泛的疗效预测因子。2018年的NCCN指南则在此基础上对奥拉帕利、尼拉帕利和雷卡帕尼3种PARP抑制剂均推荐用于铂敏感复发性卵巢癌患者的维持治疗,无需BRCA基因检测,2019年更新的NCCN在这部分依旧保持不变。
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