背景：间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排是非小细胞肺癌(NSCLC)的致癌驱动因素。Brigatinib(AP26113)是一种在研ALK抑制剂，对对克唑替尼和其他ALK抑制剂耐药的ALK突变体具有有效的临床前活性。我们旨在评估brigatinib在晚期恶性肿瘤患者中的应用，尤其是ALK重排的NSCLC。
方法：在这项正在进行的单臂、开放标签、1/2期试验中，我们从美国和西班牙的九家学术医院或癌症中心招募了患者。符合条件的患者至少年满18岁，患有晚期恶性肿瘤，包括ALK重排的NSCLC，以及对可用疗法无效或不存在治愈性治疗的疾病。在试验的初始剂量递增阶段1中，患者接受口服布加替尼，每日总剂量为30-300毫克（根据标准3+3设计）。1期主要终点是确定推荐的2期剂量。在第2阶段扩展阶段，我们评估了三种每日一次的口服方案：90毫克、180毫克和180毫克，7天导入剂量为90毫克；一名患者每天两次服用90毫克。我们将第2阶段的患者纳入五个队列：T790M阳性NSCLC和对一种既往EGFR酪氨酸激酶抑制剂（队列3）、布加替尼靶点异常的其他癌症（队列4）以及具有活性、可测量的颅内CNS转移的克唑替尼初治或克唑替尼治疗的ALK重排的非小细胞肺癌（队列5）。2期主要终点是具有客观反应的患者比例。在试验的两个阶段中所有接受过至少一剂治疗的患者中，对布加替尼的安全性和活性进行了分析。该试验已在ClinicalTrials.gov注册，编号NCT01449461。
发现：2011年9月20日至2014年7月8日期间，我们招募了137名患者（79名[58%]患有ALK重排的NSCLC），他们都接受了治疗。在剂量递增期间观察到的剂量限制性毒性包括3级丙氨酸转氨酶升高（每天240毫克）和4级呼吸困难（每天300毫克）。我们最初选择每天一次180毫克的剂量作为推荐的2期剂量；然而，我们还在第2阶段评估了两个额外的方案（每天一次90毫克和每天一次180毫克，7天导入剂量为90毫克）。队列1中4名患者中有4名（100%[95%CI40-100]）有客观反应，队列2中有42名患者中有31名（74%[58-86]）有反应，队列3中没有（1名）有客观反应,18人中有3人(17%[4-41])在第4组中这样做，6人中有5人(83%[36-100])在第5组中做了。71名接受过克唑替尼治疗的ALK重排NSCLC患者中有51名(72%[60-82])有客观反应（44[62%(50-73)]有明确的客观反应）。所有8名ALK重排NSCLC未接受克唑替尼治疗的患者均获得确认的客观缓解(100%[63-100])。队列5中的6名患者中有3名（50%[95%CI12-88]）有颅内反应。所有剂量中最常见的3-4级治疗出现的不良事件是脂肪酶浓度增加（137人中的12人[9%]）、呼吸困难（8人[6%]）和高血压（7人[5%]）。在所有患者中，至少有5%报告的严重治疗出现的不良事件（不包括肿瘤进展）是呼吸困难（10[7%]）、肺炎（9[7%]）和缺氧（7[5%]）。16(12%)名患者在治疗期间或最后一次布加替尼给药后31天内死亡。
解释：布加替尼在接受克唑替尼治疗和未接受过克唑替尼治疗的ALK重排NSCLC患者中显示出有希望的临床活性和可接受的安全性。这些结果支持其进一步发展为晚期ALK重排NSCLC患者的潜在新治疗选择。一项针对克唑替尼耐药的ALK重排NSCLC患者的随机2期试验正在前瞻性地评估在该试验的2期部分中评估的两种方案的安全性和有效性（90毫克每天一次和180毫克每天一次，7天的在90毫克）。详情请扫码咨询：
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