如何提高索拉菲尼/索拉非尼在肝细胞癌中的抗肿瘤功效

　　本研究旨在检查抑制己糖激酶 (HK)-II 活性是否能增强索拉非尼/索拉菲尼在肝细胞癌 (HCC) 体内模型中的疗效，并评估 HK-II 表达对 HCC 患者的预后意义。我们使用 3-溴丙酮酸 (3-BP)，一种 HK-II 抑制剂来靶向 HK-II。人类 HCC 细胞系在 BALB/c nu/nu 小鼠中作为皮下和原位肿瘤异种移植模型进行测试。HK-II 的预后作用在癌症基因组图谱 (TCGA) 数据库中来自 HCC 患者的数据中进行了评估，并在接受索拉非尼治疗的患者中进行了验证。定量实时 PCR、蛋白质印迹分析和免疫组织化学染色显示，在索拉非尼存在下，HK-II 表达上调。对两种不同小鼠 HCC 模型中内质网应激网络模型的进一步分析表明，通过 3-BP 治疗引入的额外应激协同增加了索拉非尼的体内/体外疗效。

　　我们发现 TCGA 数据库中 HK-II 表达增加的 HCC 患者的总体生存率较差，并且也证实了接受索拉非尼治疗的 TCGA 数据库 HCC 患者的类似结果。这些结果表明 HK-II 是提高索拉非尼疗效的有希望的治疗靶点，并且 HK-II 表达可能是 HCC 的预后因素。

　　在这项研究中，我们表明上调的 HK-II 表达抑制了索拉非尼/索拉菲尼诱导的细胞凋亡，并且这一发现可以被HK-II 抑制剂3-BP 逆转。使用各种小鼠 HCC 模型，我们还提供了抑制 HK-II 表达的附加疗法对索拉非尼治疗有益的证据。此外，我们发现上调的 HK-II 表达预示着接受索拉非尼治疗的 HCC 患者的预后不佳。这些发现对于考虑对 HCC 患者进行基于索拉非尼的治疗具有重要意义。

　　本研究的主要发现是 3-BP + 索拉非尼提供的体外和体内（HCC 动物模型）抗肿瘤作用增强。这种协同作用归因于以下两种机制：(i) 有氧糖酵解的抑制，在索拉非尼暴露后增强，导致能量消耗和细胞凋亡；(ii) 索拉非尼引起的内质网应激促进，也导致细胞凋亡增加。此外，HCC 组织中 HK-II 表达的上调预测来自癌症基因组图谱 (TCGA) 数据库的患者的生存期较差。我们还发现 HCC 患者肿瘤中的 HK-II 表达预测了对索拉非尼的耐药性。

　　尽管索拉非尼/索拉菲尼是唯一被批准用于 HCC 的全身化疗，但它对 OS 仅显示出适度的结果。由于遗传多样性，HCC 经常表现出对索拉非尼的原发性耐药。肝细胞癌也经常表现出与索拉非尼给药相关的继发性耐药，这是因为代偿途径的激活，如 PI3K/Akt 和 JAK-STAT 途径、EMT 和肿瘤缺氧。我们之前报道过缺氧会诱导 HCC 细胞中的 HK-II 表达。与主要依靠线粒体氧化磷酸化产生能量的正常细胞相反，大多数癌细胞依靠有氧糖酵解，这被称为“Warburg 效应”。事实上，已知许多 HCC 细胞系主要依靠有氧糖酵解产生 ATP，以依赖 HK-II 的方式。

　　内质网应激增加是最近观察到的索拉非尼/索拉菲尼抗肿瘤作用机制之一。先前的研究表明，索拉非尼会增加内质网应激，从而导致 caspase-3 诱导的细胞死亡。己糖激酶-II 抑制剂也显示出与内质网应激相关的活性。我们以前曾证实3-BP，类型HK-II抑制剂，增加ER应激，这也被记录其他研究者。十多年前，约翰霍普金斯大学首次将 3-BP 药物作为抗癌药物进行研究。我们之前报道过，3-BP 通过导致 HK-II 从渗透性转换孔复合物 (PTPC) 中解离，从而有效地抑制了 HCC 的体外和体内生长，PTPC 激活了线粒体凋亡信号。与正常肝组织不同，人类 HCC 细胞倾向于过度表达 HK-II，并且 HK-II 过度表达在缺氧环境中变得更加突出（例如，晚期浸润性低血管 HCC 或索拉非尼给药后）。因此，3-BP 治疗可能被证明是一种非常有选择性的抗癌治疗，因为 HK-II 在 HCC 细胞中表达最多，而在正常肝组织中表达最少。3-BP的作为治疗剂的效力是由几个动物研究中，包括我们以前的调查证明。

　　总之，HK-II 是一个有用的治疗靶点，可以提高索拉非尼/索拉菲尼治疗的疗效。HK-II 表达也可能用作预测索拉非尼敏感性和临床结果的标志物。微信扫描下方二维码了解更多：