在这项研究中，我们证明了酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼可以在气囊模型和急性痛风模型中抑制MSU晶体诱导的炎症。在这些模型中，用伊马替尼对小鼠进行口服或腹腔内治疗在很大程度上防止了踝关节肿胀和白细胞募集。伊马替尼在治疗方案中仍然有效抑制这些特征，其中在注射MSU晶体后给予药物，此时踝关节已经出现明显肿胀。重要的是，局部注射由封装在可生物降解PLGA纳米颗粒中的低剂量伊马替尼组成的长效药物制剂足以减少治疗方案中的踝关节肿胀。
伊马替尼治疗可减少自身免疫性关节炎小鼠模型的病理，并与人类病例报告中类风湿性关节炎症状的改善有关。伊马替尼在这些情况下的作用机制在很大程度上仍然未知，但多条证据表明该药物可以抑制在驱动关节炎中起关键作用的多种细胞反应，包括抑制肥大细胞活化（通过其对KIT的影响）。我们最近发现肥大细胞和肥大细胞衍生的IL-1β是MSU晶体诱导小鼠踝关节肿胀的重要因素。因此，抑制肥大细胞活化可能有助于伊马替尼在这种急性痛风模型中的抗炎作用。在注射MSU晶体后24小时，伊马替尼治疗对滑膜组织中肥大细胞的数量或分布没有明显影响（数据未显示）。此外，我们发现伊马替尼可以抑制遗传性肥大细胞缺陷KitW-sh/W-sh小鼠中发生的残留关节炎，表明该药物能够阻断MSU晶体诱导的关节炎的肥大细胞非依赖性途径。
MSU晶体诱导的炎症取决于IL-1β。然而，我们报告说，在这种急性痛风模型中，与WT小鼠相比，缺乏IL-1受体IL-1R1的小鼠的脚踝肿胀减轻但仍然显着。值得注意的是，在注射MSU晶体后24小时，IL-1R1-/-小鼠在踝关节滑膜中出现大量白细胞浸润，表明不依赖于IL-1的途径也有助于这种MSU诱导的炎症。我们在此确认IL-1R1-/-当注射高剂量的MSU晶体(2mg)时，小鼠会出现明显的脚踝肿胀。重要的是，用伊马替尼治疗IL-1R1-/-小鼠可抑制踝关节肿胀和与暴露于这种高浓度晶体相关的白细胞浸润，这表明该药物可以抑制导致急性关节炎的IL-1非依赖性通路。痛风模型。
高剂量伊马替尼的慢性口服治疗可引起广泛的副作用。因此，我们使用由封装在可生物降解PLGA纳米颗粒中的低剂量伊马替尼组成的长期药物制剂测试了局部治疗急性痛风发作的效率。将药物装载到PLGA纳米颗粒中不仅可以延长药物在体内的半衰期，而且还可以在较长的时间内缓慢释放药物。这种方法已成功用于在胶原诱导的关节炎和抗体诱导的关节炎模型中使用封装的蛋白质和药物。我们在这里展示了在MSU晶体注射后关节内给药的伊马替尼纳米颗粒可以显着减少我们的急性痛风模型中的踝关节肿胀。在注射了载有纳米颗粒的对侧踝关节中，踝关节肿胀仍然很严重。因此，我们的数据表明，伊马替尼可以在该痛风模型中局部实现其抗炎作用，在急性情况下给药时，其剂量不太可能引起强烈的副作用。
总之，我们的研究结果表明，酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼的全身或局部治疗可以抑制小鼠的急性痛风性关节炎。尽管在将小鼠中获得的结果外推到人类时应该小心，但我们的研究结果提出了酪氨酸激酶抑制剂（如伊马替尼Imatinib）可能对治疗人类急性痛风发作有用的可能性。详情请扫码咨询：
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